KOPĪGOT | DRUKĀT | SŪTĪT E-PASTU
2019. gada janvārī New England Journal of Medicine publicēti pētījumu tas nekavējoties tika pasludināts par galīgo spriedumu par D vitamīnu: tas nedarbojas. Pētījums, kas pazīstams kā VITAL pētījums, bija plašs, labi finansēts un to vadīja cienījami pētnieki no Hārvardas. Tā secinājums — ka D vitamīna piedevas nesamazina invazīva vēža vai nopietnu sirds un asinsvadu slimību risku — ātri izplatījās virsrakstos, mācību grāmatās un klīniskajās vadlīnijās.
Taču VITAL pētījums neizdevās tāpēc, ka D vitamīns neizdevās. Tas neizdevās tāpēc, ka tas nekad nebija paredzēts, lai pārbaudītu pareizo jautājumu. Šajā rakstā ir aplūkota šīs neveiksmes anatomija, kāpēc tā ir svarīga un kas mums jālabo, ja vēlamies nopietni uztvert profilaksi mūsdienu medicīnā.
Tiesas process, kas nenotika
Virspusēji VITAL izskatījās nevainojams: vairāk nekā 25 000 dalībnieku, randomizētā un placebo kontrolētā grupā, vidēji 5.3 gadus katru dienu testēja 2000 SV D3 vitamīna. Primārie vērtētie rādītāji bija jebkura invazīva vēža sastopamība un nopietnu sirds un asinsvadu notikumu (sirdslēkmes, insulta vai nāves no sirds un asinsvadu cēloņiem) saliktais rādītājs.
Taču pastāv principiāla problēma: lielākajai daļai dalībnieku jau sākotnēji nebija D vitamīna deficītaTikai 12.7 % pacientu līmenis bija zem 20 ng/ml, kas ir slieksnis, kas parasti ir saistīts ar paaugstinātu risku. Vidējais sākotnējais līmenis bija 30.8 ng/ml — tas jau bija pietiekams vai tuvu pietiekamam līmenim. Tas ir līdzvērtīgi pārbaudei, vai insulīns palīdz cilvēkiem bez diabēta.
Vēl vairāk mazinot pētījuma kontrastu, Placebo grupas dalībniekiem bija atļauts lietot līdz 800 SV D vitamīna dienā paši par sevi. Līdz 5. gadam vairāk nekā 10% placebo grupas pārsniedza šo robežu. Intervence faktiski kļuva par augstas D vitamīna devas un vidējas D vitamīna devas salīdzināšanas testu, nevis pret patiesu kontroles grupu.
Pievienojiet tam lēmumu izmantot plašus, apvienotus galarezultātus, piemēram, “jebkurš invazīvs vēzis” vai “lieli kardiovaskulāri notikumi”, neņemot vērā mehānismus, latentumu vai stadijai specifisku progresēšanu, un pētījums kļūst par precīzu instrumentu, kas neko neatklāj.
Svarīgais, patiesais signāls, ko viņi palaida garām
Vienīgais ieguvums bija vērojams vēža mirstības ziņā. Lai gan saslimstības rādītāji abās grupās bija līdzīgi, D vitamīna grupā bija zemāks vēža izraisītu nāves gadījumu skaits. Šis efekts parādījās tikai pēc divu gadu novērošanas un kļuva statistiski nozīmīgs, izslēdzot agrīnus nāves gadījumus. Vēl zīmīgāk ir tas, ka dalībnieku vidū, kuru nāves cēloni varēja noteikt, izmantojot medicīniskās kartes (nevis miršanas apliecības kodus), ieguvums bija lielāks.
Tas liek domāt par bioloģiski ticamu mehānismu: D vitamīns, iespējams, nenovērš vēža sākšanos, bet tas var palēnināt tā progresēšanu vai samazināt metastāzes. Šī teorija saskan ar preklīniskajiem modeļiem, kas parāda D vitamīna lomu šūnu diferenciācijā, imūnmodulācijā un angioģenēzes nomākšanā.
Un tomēr VITAL šo signālu apraka. Rakstā tika atzīts būtisks proporcionālā riska pieņēmuma pārkāpums vēža mirstības gadījumā, kas ir brīdinošs brīdinājuma signāls, ka laika līdz notikumam modeļi nav piemēroti. Tā vietā, lai pielāgotu datus ar derīgiem statistikas modeļiem attiecībā uz nesamērīgo risku, autori post hoc sadalīja datus, lai ģenerētu stāstu, un noraidīja rezultātu kā izpētes rakstu. Tikmēr viņi garāmejot pieminēja, ka D vitamīna grupā bija mazāk progresējošu vai metastātisku vēža gadījumu, taču nesniedza nekādus datus.
Kā dizaina izvēles veido sabiedrības izpratni
Sabiedrības interpretācija par VITAL ir bijusi vienkārša un visaptveroša: D vitamīns nepalīdz. Šis uzskats ir mainījis politiku, finansējumu un klīniskās vadlīnijas. Apvienojumā ar kļūdaina politika, kuras pamatā ir atzītas kļūdas, Tas ir bīstami un apdraud sabiedrības veselību.
Taču pētījumā tika pārbaudīts daudz šaurāks jautājums: vai lielas D vitamīna devas sniedz papildu ieguvumu novecojošai amerikāņu kohortai, kurai jau ir atļauts lietot mērenas devas? Un vai tas notiek 5 gadu laikā?
Ņemot vērā šos apstākļus, nulles rezultāts bija iepriekš noteikts.
Tā nav zinātnes neveiksme. Tā ir izmēģinājuma dizaina neveiksme.
Kas būtu bijis jādara
Racionāli izstrādāts profilakses pētījums sāktos ar riska grupu. Tas nozīmētu dalībnieku iesaistīšanu ar apstiprinātu D vitamīna deficītu, ideālā gadījumā zem 20 ng/ml. Tas prasītu stingrāku ārpusprotokola uztura bagātinātāju lietošanas kontroli. Tas mērītu sasniegto seruma līmeni visiem dalībniekiem, ne tikai 6% apakšizlasē. Un dalībnieki tiktu novēroti desmit gadus vai ilgāk, lai atbilstu vēža bioloģiskajai latentuma fāzei.
Tikpat svarīgi ir tas, lai galarezultāti atspoguļotu mehānistiskās cerības. Tā vietā, lai apvienotu visus vēža veidus vai visus sirds un asinsvadu notikumus, pētniekiem vajadzētu pārbaudīt konkrētai vietai raksturīgo sastopamību, pakāpi diagnozes noteikšanas brīdī, metastāžu progresēšanu un mirstību, īpaši apakšgrupās, kurām, visticamāk, būs vislielākā ieguvuma iespēja, piemēram, melnādainajiem dalībniekiem un tiem, kuriem ir zems ĶMI.
Nepietiek tikai ar lielu pētījumu veikšanu. Tie ir jāprojektē tā, lai atbildētu uz pareizajiem jautājumiem. VITAL neveiksmei ir mazāk sakara ar D vitamīnu un vairāk ar to, kā tiek veikta preventīvā zinātne: pārāk vispārināti galapunkti, nepietiekami spēcīgas apakšgrupas un nepietiekama uzmanība bioloģiskajam reālismam.
Mums ir nepieciešami jauni standarti:
- Riska grupu mērķtiecīga iekļaušana
- Seruma līmeņa izsekošana
- Skaidras atšķirības starp iejaukšanos un kontroli
- Biomarķieru izsekošana visā
- Rezultāti atbilst mehāniskajām hipotēzēm
- Caurspīdīga ziņošana par visiem posmiem un cēloņiem raksturīgajiem rezultātiem
Neviens no ts nav pretrunīgs. Tas ir vienkārši stingrs.
Tas vēl nav beidzies
Vairākas augstas kvalitātes metaanalīzes un mazāki pētījumi ir pretrunā ar VITAL pētījuma secinājumiem.
Vairākas augstas kvalitātes metaanalīzes un randomizēti pētījumi ir pretrunā ar plašo nulles interpretāciju, kas iegūta no VITAL pētījuma. 2014. gada Kokrēna apskats konstatēja, ka D vitamīna piedevas, īpaši kopā ar holekalciferolu (D3), bija saistītas ar statistiski nozīmīgu vēža mirstības samazināšanos par 13 %. Autori secināja, ka D vitamīns, iespējams, samazina vēža izraisītas nāves risku 5–7 gadu laikā, lai gan ietekme uz saslimstību nebija acīmredzama.
Randomizēts kontrolēts pētījums Nebraskā, ko veica Lappe et al...., kurā piedalījās sievietes pēcmenopauzes periodā, kuras saņēma 2000 SV D3 vitamīna dienā un 1500 mg kalcija dienā, uzrādīja statistiski nenozīmīgu vēža saslimstības samazinājumu par 30%, un spēcīgāka ietekme parādījās sekundārajā un stratificētajā analīzē. Agrāk 2007. gadā Tās pašas grupas pētījumā tika konstatēta statistiski nozīmīga vēža sastopamības samazināšanās, lietojot kombinētu D vitamīna un kalcija piedevu.
Apkopoti dati no 17 kohortām, kā ziņoja Makkalofs un citi., uzrāda spēcīgu apgrieztu saistību starp cirkulējošā 25-hidroksivitamīna D [25(OH)D] līmeni un kolorektālā vēža risku. Indivīdiem ar augstāko seruma 25(OH)D kvintili bija ievērojami zemāks kolorektālā vēža risks salīdzinājumā ar tiem, kas atrodas zemākajā kvintilē, dažādās populācijās.
Šie atklājumi liecina par iespēju, ka D vitamīns, visticamāk, ietekmē vēža progresēšanu un mirstību nekā sākotnējā sastopamība, īpaši populācijās ar zemu sākotnējo seruma līmeni vai vēža, piemēram, kolorektālā vēža, gadījumos, kam piemīt spēcīga bioloģiskā jutība.
Nulles izmēģinājumi var būt noderīgi. Taču, ja tie ir slikti izstrādāti, tie kļūst par secinājumu ieročiem. VITAL izmēģinājums ir jāinterpretē atkārtoti, nevis jāatkārto.
Lai zinātne atgūtu sabiedrības uzticību, tai jāparāda ne tikai to, ko tā ir atklājusi, bet arī to, ko tā nekad īsti nav jautājusi.
Atsauces
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D u.c. D vitamīna piedevas mirstības profilaksei pieaugušajiem. Cochrane datu bāze Syst Rev2014.;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D u.c. D vitamīna un kalcija piedevu ietekme uz vēža sastopamību gados vecākām sievietēm: randomizēts klīniskais pētījums. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. D vitamīna un kalcija piedevas samazina vēža risku: randomizēta pētījuma rezultāti. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ u.c. Cirkulējošais D vitamīns un kolorektālā vēža risks: starptautisks 17 kohortu apvienošanas projekts. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
Pārpublicēts no autora Apakšstaba
-
Dr. Džeimss Laionss-Veilers ir pētnieks un ražīgs autors ar vairāk nekā 55 recenzētiem pētījumiem un trim grāmatām: Ebola: stāsts, kas attīstās, Izārstēšana pret peļņu, un Autisma vides un ģenētiskie cēloņiViņš ir Tīro un lietišķo zināšanu institūta (IPAK) dibinātājs un izpilddirektors.
Skatīt visas ziņas
