KOPĪGOT | DRUKĀT | SŪTĪT E-PASTU
2025. gada jūnijā Imunizācijas prakses padomdevēja komiteja (ACIP) rīkoja savu sanāksmi. pirmā tikšanās jaunās vadības vadībā, ko iecēla veselības ministrs Roberts F. Kenedijs jaunākais. Sabiedrības gaidas bija skaidras: ka šī jaunizveidotā komiteja atjaunos stingrību, neatkarību un kritisku pierādījumu izvērtēšanu, pirms ieteiks jaunu farmaceitisko produktu regulāru lietošanu.
Viens no svarīgākajiem darba kārtības punktiem bija tas, vai ieteikt Merck jauno RSV monoklonālo antivielu Clesrovimabu regulārai lietošanai veseliem jaundzimušajiem. Lai gan tas tiek tirgots kā jauns produkts, tā struktūra un funkcijas ir gandrīz identiskas Sanofi-AstraZeneca nirsevimabam. apstiprināts jo 2023.
Komiteja galu galā nobalsoja par ieteikumu ar 5 pret 2. Šis balsojums sekoja CDC iepazīstināšana, kas drošības datus raksturoja kā iepriecinošus, liekot lielākajai daļai dalībnieku secināt, ka nav būtisku drošības problēmu.
Bet vai šis mierinājums bija pamatots? Un uz ko tieši tas balstījās?
Krampju signāls un kā tas tika pasniegts
ACIP biedriem 2025. gada jūnija sanāksmē tika demonstrēts drošības plāns. slidkalniņš no CDC vakcīnas drošības datu saites (VSD), koncentrējoties uz krampjiem pēc nirsevimaba ievadīšanas. Dati tika sadalīti divās vecuma grupās: zīdaiņi vecumā no 0 līdz 37 dienām un tie vecumā no 38 dienām līdz jaunāki par 8 mēnešiem. Katrā grupā bija paaugstināts krampju riska koeficients (attiecīgi 3.50 un 4.38), bet abas tika apzīmētas kā "nenozīmīgas". Apkopota analīze netika parādīta.
Tomēr, kā vēlāk teica Dr. Maryanne Demasi ziņotsApvienojot abas grupas vienā kohortā, iegūst pavisam citu ainu: gandrīz četras reizes lielāks krampju risks (RR 3.93, 95 % TI 1.21–12.79, p = 0.02), kas ir statistiski nozīmīgs rezultāts. Šis konsolidētais signāls komitejai nekad netika iesniegts.
Lēmumam stratificēt 38 dienu vecumā – tieši tajā brīdī ASV grafikos, kad sākas regulāra zīdaiņu vakcinācija – nebija skaidra bioloģiska pamatojuma, un, izkliedējot signālu divās mazākās grupās, tas faktiski izdzēsa statistisko nozīmīgumu.
Otra pētījuma dizaina izvēle problēmu vēl vairāk saasināja. Slimību kontroles un profilakses centru (CDC) analīzē tika izmantots paškontrolēts riska intervāls, kurā tikai pirmās 7 dienas tika apzīmētas kā “risks”, bet 8.–21. diena tika uzskatīta par “kontroles” periodu. Tādējādi jebkura lēkme, kas notika 8. dienā vai vēlāk, tika ieskaitīta fona biežumā, pat ja šāds laiks varētu ticami atspoguļot ar produktu saistītu ietekmi. Standarta farmakovigilances prakse paredz vairāku logu, nevis vienas šauras robežvērtības, testēšanu.
Šiem analītiskajiem lēmumiem bija nozīme. Balsojums par klesrovimaba ieteikšanu tika pieņemts ar 5 pret 2 balsīm. Ja dalībniekiem būtu parādīts kopējais krampju risks līdzās pastāvīgajai nervu sistēmas traucējumu nelīdzsvarotībai pētījuma līmenī, tikai divu balsu maiņa būtu mainījusi rezultātu.
Visbeidzot, kā uzsvēra Demasi, bažas neaprobežojas tikai ar vienu zīmolu. Ņemot vērā nirsevimaba un klesrovimaba strukturālo līdzību, krampju risks, visticamāk, ir klases efekts. Tas nozīmē, ka apkopotās analīzes izlaišana ne tikai aizēnoja statistisku detaļu. Tā slēpa informāciju, kam ir tieša ietekme uz visām pašlaik lietotajām RSV monoklonālajām antivielām.
Šie atklājumi kļuva zināmi tikai neatkarīgas atkārtotas analīzes rezultātā. Bez Dr. Demasi darba tie, iespējams, būtu palikuši nezināmi – ne tikai sabiedrībai, bet pat ACIP biedriem, kas balsoja.
Mirstības attēls ACIP nesvēra
CDC prezentācijā ACIP nebija iekļauts integrēts mirstības datu pārskats no RSV monoklonālā (nevis Merck klesrovimaba) un ne Sanofi-AstraZeneca nirsevimaba klīniskajiem pētījumiem. Šī nepilnība ir pārsteidzoša, ņemot vērā, ka abās produktu līnijās pētījumu rezultāti liecina par pastāvīgu un ievērojamu mirstības nelīdzsvarotību starp ārstēšanas un kontroles grupām.
Nirsevimabs: nāves gadījumi ar roku
FDA Integrēta pārskatīšana nirsevimaba gadījumā skaidri tika atzīmēta “negaidīta nelīdzsvarotība” nāves gadījumos, kas novēroti pediatriskajos pētījumos. Dati ir šādi (49. tabula, 117. lpp.):
- 03. izmēģinājums2 nāves gadījumi starp 968 nirsevimaba saņēmējiem; 3 starp 479 kontroles grupas pacientiem.
- 04. izmēģinājums (MELODIJA)4 nāves gadījumi starp 1,998 nirsevimaba saņēmējiem; 0 starp 996 placebo lietotājiem.
- 05. izmēģinājums (jaukums)5 nāves gadījumi starp 613 nirsevimaba saņēmējiem; 1 no 304, kuriem tika ievadīts palivizumabs.
- 08. izmēģinājums1 nāves gadījums no 60 nirsevimaba saņēmējiem; nebija vienlaicīgas kontroles grupas.
Kopā: 12 nāves gadījumi 3,710 nirsevimaba saņēmēju vidū salīdzinājumā ar 4 nāves gadījumiem 1,797 kontroles grupā – mirstības līmenis ārstēšanas grupās bija 0.32% salīdzinājumā ar 0.22% kontroles grupās. Šī nelīdzsvarotība absolūtos skaitļos var šķist neliela, taču tā bija negaidīta un konsekventi virzās vienā virzienā.
Klesrovimabs: nāves gadījumi ar roku
Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) 2025. gada riska pārskats klesrovimabam – produktam, kas tiek izskatīts ACIP, – ir līdzīga tendence divos galvenajos pētījumos:
- CLEVER (MK-1654-004)7 nāves gadījumi starp 2,409 klesrovimaba saņēmējiem; 3 starp 1,202 placebo lietotājiem.
- VIEDAIS (MK-1654-007)8 nāves gadījumi aptuveni 500 klesrovimaba saņēmēju vidū; 4 no aptuveni 500 palivizumaba saņēmēju vidū.
Abos pētījumos: 15 nāves ārstēšanas grupās, salīdzinot ar 7 vadības ierīcēs.
Lai gan FDA recenzenti pēc lietu izskatīšanas nāves gadījumus nepiedēvēja klesrovimabam, viņi nepārprotami atzina skaitlisko nelīdzsvarotību.
Jo 2023 atjaunināšana uz MELODY tiesas prāvu, publicētais manuskripts New England Journal of Medicine nirsevimaba grupā ziņots par četriem nāves gadījumiem un nulle placebo grupā, secinot, ka produkts joprojām ir drošs, jo šie nāves gadījumi tika uzskatīti par nesaistītiem ar ārstēšanu.
Bet, rūpīgāk aplūkojot tiesas procesu Papildu pielikums stāsta citu stāstu. Zem CONSORT plūsmas diagrammas zemsvītras piezīmē ir reģistrēts piektais nāves gadījums nirsevimaba grupā. Piezīmē ir paskaidrots, ka drošības analīzē tika iekļauti četri nāves gadījumi līdz 361. dienai, bet vēl viens nāves gadījums 440. dienā tika izslēgts.
Šis izslēgšanas iemesls neatbilst paša tiesas procesam. protokols, kas iepriekš noteica aptuveni 510 dienu ilgu drošības novērošanus pēc devas ievadīšanas. Saskaņā ar šo definīciju nāve, kas iestājusies 440. dienā, ietilpst iekšā paredzētais drošības logs.
Līdzīga neskaidrība parādās arī Merck pētījumā. CLEVER izmēģinājums365 dienu novērošanas periodā tika ziņots par septiņiem nāves gadījumiem klesrovimaba grupā un trim placebo grupā, un visi šie gadījumi tika noraidīti kā "nesaistīti".
Tomēr CDC prezentācija iekļāva arī zemsvītras piezīmi par papildu nāves gadījumu 487. dienā pēc tam, kad zīdainis pēc ārsta norādījuma oficiāli pārtrauca dalību. Joprojām nav skaidrs, vai šis gadījums tika ieskaitīts starp septiņiem vai tika aplūkots atsevišķi.
Tas, ka šis gadījums ārpus loga tika detalizēti izcelts, savukārt septiņi nāves gadījumi loga ietvaros tika atspoguļoti tikai kā kopsummas bez cēloņu vai laika sadalījuma, norāda uz selektīvu pieeju pārredzamībai. Šāda ziņošanas prakse neļauj neatkarīgiem recenzentiem novērtēt, vai mirstības modeļi bija ticami nejauši vai arī bija nepieciešama rūpīgāka izmeklēšana.
Tā pati tendence ir novērojama arī Merck SMART pētījumā. Tur astoņi nāves gadījumi notika klesrovimaba lietotāju vidū, salīdzinot ar četriem zīdaiņiem, kuriem tika ievadīts palivizumabs. Atkal pētnieki secināja, ka neviens no nāves gadījumiem nebija “saistīts”, un netika sniegts detalizēts sadalījums pēc laika vai cēloņa.
Galvenais jautājums šeit nav cēloņsakarība, bet gan pārredzamība. Lasītājiem un konsultantiem vajadzētu būt iespējai redzēt katru nāves gadījumu galvenajā datu kopā, kad kopsummas ir tik mazas. Tā vietā publicētajā rakstā tiek ziņots par vienu skaitli, bet papildu materiālos - par citu.
Šī selektīvā ziņošana neļauj konsultantiem pilnībā novērtēt mirstības riskus. Un, aplūkojot visus pētījumus kopā, rodas satraucoša konsekvence. Neviens no atsevišķajiem pētījumiem nebija pietiekami spēcīgs, lai noteiktu mirstības atšķirības, un kopējie skaitļi ir mazi. Tomēr, ja četri neatkarīgi randomizēti salīdzinājumi – starp diviem produktiem un vairākām ģeogrāfiskām vietām – uzrāda vairāk nāves gadījumu ārstēšanas grupās nekā kontroles grupās, šo konsekvenci ir grūti ignorēt.
Kā teica profesors Retsefs Levi, viens no tikai diviem ACIP biedriem, kas balsoja pret apstiprināšanu, norādīja,"Četri dažādi pētījumi liecina, ka nāves gadījumi virzās vienā virzienā."
Produktam, kas paredzēts regulārai lietošanai veseliem, pilnlaika jaundzimušajiem, pat pieticīgiem drošības signāliem vajadzētu izraisīt rūpīgu pārbaudi. Šajā gadījumā tas nenotika, un pilnīga mirstības aina nekad netika aplūkota.
Trūkst pārredzamības attiecībā uz nāves cēloņiem
Pilnīgā un pārredzamā instruktāžā ACIP vajadzēja iekļaut ne tikai neapstrādātus nāves gadījumu skaitus pa pētījuma grupām, bet arī strukturētu tabulu, kurā katram gadījumam norādīts nāves cēlonis, laiks un grupas piešķiršana. Šāds detalizācijas līmenis ir būtisks saskaņā ar pašreizējiem metodoloģiskajiem un normatīvajiem standartiem. CONSORT Harms 2022 pagarinājums (kas ir integrēts galvenajā CONSORT kontrolsarakstā) uzsver nepieciešamību pēc pilnīgas, iepriekš noteiktas ziņošanas par kaitējumu randomizētos klīniskajos pētījumos. Līdzīgi arī ICH E9(R1) vadlīnijas uzsver, cik svarīgi ir definēt aplēses (vienkārši sakot: precīzs rezultāts, ko pētījums apgalvo, ka mēra) un pārredzamu analīžu veikšana, kas ļauj veikt neatkarīgu pārbaudi, nevis paļauties tikai uz naratīviem spriedumiem.
Tomēr FDA publiskie kopsavilkumi lielā mērā balstās uz naratīviem apgalvojumiem, ka nāves gadījumi "nebija saistīti", neuzrādot sadalījumu pa grupām, kas ļautu neatkarīgiem recenzentiem pārbaudīt klasterizāciju pēc laika, sindroma vai komorbiditātes. Ne CDC, ne produktu sponsori nesniedza ACIP šādu līdzāspastāvošu uzskaiti.
Šī atšķirība nav teorētiska. Piemēram, nirsevimaba 2b fāzes pētījumā divi nāves gadījumi ārstēšanas grupā tika attiecināti uz gastroenterītu citādi veseliem zīdaiņiem – viens 143. dienā un otrs 338. dienā. Šādi iznākumi ir reti. Bez caurspīdīgas cēloņu un laika tabulas grupas līmenī, kā arī pat pamata statistiskas pārbaudes par kopējo nelīdzsvarotību, konsultanti nespēj spriest, vai šie nāves gadījumi atspoguļo nejaušas variācijas vai nozīmīgu drošības signālu, kas attaisno turpmāku izmeklēšanu.
Viens novērošanas avots, nekādas triangulācijas
2025. gada jūnija sanāksmē CDC drošības instruktāža ACIP balstījās tikai uz vakcīnu drošības datu saiti (Vactice Safety Datalink — VSD) — aktīvas uzraudzības sistēmu, kas savieno elektroniskos veselības ierakstus 13 ASV veselības aprūpes sistēmās. Paralēla analīze netika parādīta no VAERS vai FDA MedWatch, pat ja federālās vadlīnijas RSV monoklonālo antivielu ziņošana ir skaidri sadalīta: kad tiek ievadīta antiviela tikai, par blakusparādībām jāziņo MedWatch; kad tas tiek dots kopā ar vakcīnām, ziņojumi nonāk uz VAERS.
Ierobežojot savu analīzi ar vienu avotu, CDC piedāvāja ACIP vienas sistēmas skatījumu uz drošību. Šī šaurā pieeja riskē nepamanīt signālus, kas varētu parādīties vispirms citā uzraudzības plūsmā, un tieši tāpēc triangulācija starp sistēmām tiek uzskatīta par farmakovigilances pamatprasību.
Šī selektivitāte sniedzās arī ārpus ASV robežām. reālās pasaules dati no Francijas, ko prezentēja pētniece Helēna Banūna, vēl vairāk uzsver visaptveroša viedokļa nozīmi. Nirsevimaba pirmās ieviešanas laikā visā valstī 2023. gada rudenī nāves gadījumi zīdaiņiem vecumā no 2 līdz 6 dienām uzrādīja pārsteidzošu laika tendenci:
- Septembris 2023: 55 nāves gadījumi (statistiski nozīmīgs pieaugums)
- Oktobris 2023: 62 nāves gadījumi (statistiski nozīmīgs pieaugums)
Kad 2023. gada novembrī izplatīšana tika ierobežota un krājumi normēti, nāves gadījumu skaits strauji samazinājās līdz 26. Vēlāk, atsākot izplatīšanu, mirstība atkal pieauga līdz 50 decembrī un 52 2024. gada janvārī, kas abi rādītāji ir statistiski nozīmīgi maksimuma rādītāji.
Šīs izmaiņas bija cieši saistītas ar ieviešanas modeli un piegādes ierobežojumiem, kas liecina par laika klasterizāciju, kas, lai gan nepierāda cēloņsakarību, ir nozīmīgs signāls. Šādi reālās pasaules modeļi ar pievienotajiem metodoloģiskajiem brīdinājumiem būtu bijuši jāatspoguļo līdzās ASV VSD datiem, tomēr tie netika iekļauti ACIP informatīvajā ziņojumā.
Kopumā gan vietējo, gan starptautisko signālu izlaišana nozīmēja, ka ACIP biedriem tika parādīta tikai nomierinoša pieejamo pierādījumu daļa, nevis pilnīgs attēls.
Iebūvēta ziņošanas aklā zona
Problēmas neaprobežojas tikai ar ACIP jūnijā atklāto. Pati RSV monoklonālo antivielu klasifikācija rada iebūvētu aklo zonu ASV drošības ziņojumos. Tās ir bioloģiskas zāles, tomēr atbildības nolūkos tās ir iekļautas bērnu vakcinācijas grafikā, kas ražotājiem piešķir imunitāti saskaņā ar Nacionālo vakcīnu traumu kompensācijas programmu. Norēķinu nolūkos tās tiek uzskatītas par zālēm. Drošības ziņojumos tās ir sadalītas: ievadītas atsevišķi, tās tiek novirzītas MedWatch; ievadītas kopā ar vakcīnām, tās tiek novirzītas VAERS.
Šī divējāda identitāte rada to, ko eksperti sauc par “ziņošanas aklo zonu”. Ārstējot zīdaiņus, pakalpojumu sniedzēji bieži vien pēc noklusējuma izmanto VAERS, taču VAERS nav īpaša lauka nirsevimabam vai klesrovimabam. Ziņojumi var tikt nepareizi ievietoti sadaļā “nezināms vakcīnas veids” vai izolēti FDA zāļu datubāzē, neredzami CDC vakcīnu drošības analītiķiem. Tādēļ notikumi var pilnībā palikt nepamanīti, graujot pašu sistēmu, kuras mērķis ir uztvert agrīnos brīdinājumus.
Vairāk nekā dati: uzticība ACIP
2025. gada jūnijā izlaistā informācija nebija tehniskas zemsvītras piezīmes, bet gan lēmumi, kas noteica to, kā pierādījumi tika formulēti tiem, kuru uzdevums bija aizsargāt sabiedrības veselību. ACIP biedriem tika parādītas daļējas analīzes, kas mazināja drošības bažas, savukārt plašāki un satraucošāki modeļi palika ārpus apspriešanas.
Ja padomdevēju komiteju, kas atjaunota, balstoties uz neatkarības solījumiem, joprojām var vadīt, pamatojoties uz nepilnīgām prezentācijām, jautājums sniedzas tālu aiz vienas antivielas robežas. Svarīgākais ir tas, vai ACIP var pildīt savu lomu kā patiesi neatkarīgs risku un ieguvumu šķīrējtiesnesis un vai sabiedrība var uzticēties, ka tās jaunākie biedri tiek aizsargāti, nodrošinot pilnīgu pārredzamību.
-
Jafa Širaza (Yaffa Shir-Raz), PhD grāds, ir riska komunikācijas pētniece un mācībspēks Haifas Universitātē un Reihmana Universitātē. Viņas pētniecības joma ir vērsta uz veselību un riska komunikāciju, tostarp jauno infekcijas slimību (EID) komunikāciju, piemēram, H1N1 un COVID-19 uzliesmojumu gadījumā. Viņa pēta farmācijas nozares, veselības iestāžu un organizāciju izmantoto praksi, lai popularizētu veselības problēmas un zīmolus medicīniskām ārstēšanas metodēm, kā arī cenzūras praksi, ko korporācijas un veselības organizācijas izmanto, lai apspiestu atšķirīgus viedokļus zinātniskajā diskursā. Viņa ir arī veselības žurnāliste, Izraēlas žurnāla Real-Time Magazine redaktore un PECC ģenerālās asamblejas locekle.
Skatīt visas ziņas
