KOPĪGOT | DRUKĀT | SŪTĪT E-PASTU
Nesenā kritisks izvirza vairākas prasības attiecībā uz manu rakstsŠī atbilde tieši pievēršas būtiskajiem jautājumiem, koncentrējoties tikai uz pierādījumiem.
Izvērtējot jaunas intervences veseliem jaundzimušajiem, pilnīgas drošības informācijas, tostarp katra nāves gadījuma, iesniegšana nav obligāta; tas ir pamatpienākums. Tas vienmēr ir taisnība, bet Merck klesrovimaba gadījumā tas bija īpaši svarīgi: FDA neiesniedza produktu padomdevējai komitejai, pamatojoties uz to, ka tas "neesot pirmais savā klasē".
Tas atstāja ACIP kā tikai publisks forums, kas bija atbildīgs par produkta pārskatīšanu. Divu neatkarīgu uzraudzības līmeņu vietā bija tikai viens. Šādos apstākļos nāves gadījumu slēpšana vai noniecināšana nozīmēja, ka ACIP – vienīgā aizsardzības iestāde – nesaņēma pilnīgu priekšstatu, kas tai bija nepieciešams, lai aizsargātu zīdaiņus un ģimenes.
Pirms pievērsties būtiskajiem jautājumiem, ir nepieciešami divi precizējumi:
Liela daļa kritikas ir veltīta personīgai kritikai. ad hominem piezīmes. Šāda retorika neievēro zinātnisko debašu principus un ir pretrunā ar to, ko zinātnei vajadzētu pārstāvēt. Tāpēc es šos uzbrukumus tālāk neaplūkošu.
Daži no pirmajiem kritikas apgalvojumiem patiesībā attiecas uz raksts ko es citēju Dr. Maryanne Demasi. Tā kā es tos iekļāvu, es tos īsumā paskaidrošu:
- “CDC sadalīja vecuma grupas (0–37 dienas pret 38 dienām–8 mēnešiem) pamatotu epidemioloģisku iemeslu dēļ, nevis lai slēptu signālu.”
Manā rakstā tika uzsvērts, ka sadalījums izdzēsa statistisko nozīmīgumu. Vienots aprēķins uzrāda gandrīz četras reizes lielāku krampju risku – signālu, kas nekad netika sniegts ACIP. Sapulces laikā sadalījums netika paskaidrots, un tas notika tieši tajā brīdī, kad sākas regulārās vakcinācijas. Pat ja papildu vakcīnas rada neskaidrības, tas neatbrīvo CDC no pienākuma iesniegt apvienoto analīzi. Konsultatīvajai komitejai ir jāredz gan stratificētie, gan apkopotie rezultāti.
- "Abu vecuma grupu apvienošana nav epidemioloģiski pamatota."
Es skaidri uzrakstīju, ka problēma slēpjas tikai vienas stratificētas analīzes, kas novērsa signālu, prezentēšanā. Laba farmakovigilances prakse prasa jutīguma analīzes, tostarp apkopotus logus un alternatīvus modeļus. Apvienota analīze ir standarts pēcreģistrācijas uzraudzībā, un arī CDC tas bija jāpierāda.
Papildus faktu strīdam šis arguments demonstrē metodoloģisku kļūdu: tas selektīvi atsaucas uz epidemioloģisko stingrību. Kritiķis noraida apkopoto drošības analīzi kā “nepiemērotu”, vienlaikus ignorējot to, ka apkopošana ir tieši standarta prakse retu blakusparādību gadījumā. Šī selektīvā stingrības pielietošana pati par sevi nav zinātniska. Tā pati pretruna parādās arī ticamības intervālu apstrādē: plaši intervāli nepadara rezultātus bezjēdzīgus; tie nozīmē, ka nevar izslēgt lielus riskus, un tieši tāpēc ir nepieciešama pārredzamība.
Attiecībā uz manu kritiku attiecīgie apgalvojumi ir šādi:
1. prasība: “Klesrovimabs un nirsevimabs ir principiāli atšķirīgi, nevis “gandrīz identiski”.”
Kritiķis apgalvo, ka Merck klesrovimabs “fundamentāli atšķiras” no Sanofi nirsevimaba, un tāpēc viena produkta drošības atzinumus nevar ekstrapolēt uz otru. Tomēr pati Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) iebilst pret šo apgalvojumu: savā oficiāli apstiprinājuma dokumentiaģentūra nepārprotami norādīja, ka klesrovimabs bija "nav nosūtīts FDA padomdevējai komitejai, jo šīs zāles nav pirmās savā klasē." Citiem vārdiem sakot, Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) uzskatīja klesrovimabu par daļu no tās pašas pagarinātā eliminācijas pusperioda monoklonālo antivielu klases kā nirsevimabs un tāpēc atteicās no atsevišķas padomdevējas komitejas pārskatīšanas.
Ja produkti patiešām būtu “fundamentāli atšķirīgi”, loģika diktē, ka Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) būtu sasaukusi neatkarīgu klesrovimaba drošības un efektivitātes pārskatīšanu. Tas, ka tā to nedarīja, pierāda pretējo: no regulatīvā viedokļa abi produkti tiek uzskatīti par praktiski identiskiem. Regulatori nevar pieļaut abus – apgalvojot fundamentālas atšķirības, lai novirzītu kritiku, vienlaikus attaisnojot uzraudzības trūkumu ar līdzību.
Tas ir maldinoši. Paši FDA recenzenti mirstības nelīdzsvarotību raksturoja kā “negaidītu” un “pārsteidzošu”. Jautājums nav par to, vai recenzents rakstīja “nav saistīts”, bet gan par to, vai ACIP un sabiedrībai tika parādīts pilns priekšstats. MELODY pētījumā (nirsevimabs):
440. diena ietilpst kopējā protokolā noteiktajā 511 dienu novērošanas periodā.
Pētījuma protokols nepārprotami norāda (5. lpp.): “Drošības novērošanas galīgā analīze tiks veikta, kad visi dalībnieki būs pabeiguši pētījuma pēdējo vizīti (t. i., 511. dienā).” Klasificēšana kā “ārpus loga” attiecas tikai uz šaurāku 360 dienu statistiskās analīzes ietvaru, nevis uz oficiālo novērošanas ilgumu. Jebkurā diskusijā par kopējo mirstības līdzsvaru – un jo īpaši saistībā ar pārredzamību padomdevējai komitejai – ir pienākums atspoguļot visus notikumus, kas notikuši laikā no 361. līdz 511. dienai, nevis ierobežot ainu tikai ar pirmajām 360 dienām.
CLEVER pētījumā (klesrovimabs):
The protokols precizēja, ka daži dalībnieki tika novēroti 365 dienas, bet citi - 515 dienas. Nāve 487. dienā tika konstatēta. ziņots (11. slaids) tikai kā: “487. dienā pēc pētījuma pārtraukšanas (pētījums tika pārtraukts, pamatojoties uz ārsta ieteikumu) klesrovimaba grupā notika viens nāves gadījums.” Papildus šim pusteikumam nekāda informācija netika sniegta. Kāpēc ārsts pārtrauca dalību – vai tas bija nopietnas nevēlamas blakusparādības dēļ? Kāds bija zīdaiņa stāvoklis laikā starp dalības pārtraukšanu un nāvi? Vai šī bija vēl viena, astotā nāve, vai viena no septiņām, kas jau bija ieskaitītas? Pat šis pamatjautājums nav skaidrs.
Taču problēma neaprobežojas tikai ar šiem diviem zemsvītras piezīmes gadījumiem. Abiem produktiem ir novērojama atkārtota tendence: piemēram, nāves gadījumi, kas saistīti ar pēkšņu zīdaiņu nāves sindromu (SIDS), vai divi nāves gadījumi no gastroenterīta Nirsevimaba pētījumā. MELODY izmēģinājums – izzūdoši reti sastopams nāves cēlonis veseliem zīdaiņiem valstīs ar augstiem ienākumiem. Bez detalizētiem laika grafikiem vai lietas apstākļiem nav iespējams spriest, vai tās patiešām bija nejaušas sakritības, kā apgalvots, vai arī tās atspoguļo drošības signālu.
Starptautiskie standarti (ICH E3, 12.3.2. sadaļa) pieprasa pilnu aprakstu par katru nāves gadījumu un citiem nopietniem nevēlamiem notikumiem. Šajos aprakstos ir jāiekļauj detalizēta informācija par klīnisko gaitu, precīzu laiku, laboratorijas rezultātiem, ārstēšanu un gan pētnieka, gan sponsora cēloņsakarību novērtējumu. Šī prasība nav tehniska — ir svarīgi, lai padomdevējas komitejas, neatkarīgi regulatori un sabiedrība varētu noteikt, vai negaidīti nāves gadījumi veido modeli. Pusteikuma vai zemsvītras piezīmes tabula neatbilst šim standartam.
Turklāt pilnīgā un pārredzamā instruktāžā ACIP vajadzēja iekļaut ne tikai neapstrādātu nāves gadījumu skaitu pa pētījuma grupām, bet arī strukturētu tabulu, kurā katram gadījumam norādīts nāves cēlonis, laiks un grupas piešķiršana. Šāds detalizācijas līmenis ir būtisks saskaņā ar vairākiem metodoloģiskajiem un regulējošajiem standartiem. CONSORT Harms 2022 pagarinājums uzsver pilnīgu, iepriekš noteiktu ziņošanu par kaitējumu randomizētos pētījumos. ICH E9(R1) vadlīnijas uzsver skaidru aplēšu definēšanu un pārredzamu analīžu sniegšanu, kas ļauj veikt neatkarīgu pārbaudi. Kopā šie standarti skaidri parāda, ka selektīva nāves gadījumu izlaišana vai minimāla tabulu veidošana neatbilst starptautiski atzītajām prasībām.
Turklāt, lai gan Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) publicēja integrētu pārskatu par nirsevimabu, tā nesniedza pilnīgu katra nāves gadījuma aprakstu vai laika grafiku. Attiecībā uz klesrovimabu situācija ir vēl sliktāka: produkts nekad netika iesniegts FDA padomdevējai komitejai, jo tas bija klasificēts kā "ne pirmais savā klasē".
Citiem vārdiem sakot, netika veikta pārredzama publiska drošības datu pārskatīšana — tieši programmā, kurā izmēģinājuma grupās tika konstatēts lielāks nāves gadījumu skaits salīdzinājumā ar kontroles grupu. Bez šādas publiskas pārskatīšanas un pilnīgas datu izpaušanas ACIP ne eksperti, ne sabiedrība nevar precīzi novērtēt riska un ieguvuma līdzsvaru.
Ja kritiķa rīcībā ir papildu dati, īpaši par diviem zemsvītras piezīmē minētajiem nāves gadījumiem, tad to slēpšana no ACIP un sabiedrības pati par sevi būtu pārredzamības pārkāpums.
Pat neskatoties uz šiem caurredzamības trūkumiem, argumentācija, kas tiek piedāvāta ziņoto nāves gadījumu noniecināšanai, balstās uz metodoloģiskiem trūkumiem. Noraidot nāves gadījumus pētījumos, jo tie radušies "dažādu iemeslu" dēļ (ZZNS, gastroenterīts, nepietiekams uzturs), tiek ignorēts farmakovigilances pamatprincips: modeļi var parādīties arī bez viena skaidra mehānisma. Konsekvence, laika ierobežojums un nelīdzsvarotība starp pētījumu grupām ir pietiekama, lai pamatotu turpmāku izpēti. Vēsture piedāvā skaidru precedentu, piemēram, tabakas un plaušu vēža gadījumā, kur cēloņsakarība tika atzīta ilgi pirms precīza mehānisma zināma.
Tāpat paļaušanās uz FDA recenzentu individuālajiem "nesaistītajiem" spriedumiem ilustrē autoritātes maldīgumu. Individuālu gadījumu pārskati darbojas atsevišķu pacientu hipotētisko scenāriju līmenī, savukārt mirstības nelīdzsvarotība ir signāls populācijas līmenī. Šo līmeņu jaukšana ir kategoriska kļūda, kas aizēno patieso jautājumu: vai pētījumu grupas sistemātiski atšķīrās mirstības rādītājos.
3. prasība: “Jūs ignorējat reālās pasaules datus, kas liecina par hospitalizāciju skaita samazināšanos par 30–50 % un efektivitāti par 80 % Kanādā.”
Pirmkārt, izvērtējot “efektivitāti reālajā pasaulē”, kritiskais kritērijs ir mirstība. Hospitalizāciju skaits var samazināties, taču galu galā svarīgi ir tas, vai intervence glābj dzīvības vai, gluži pretēji, rada jaunus nāves riskus. Pati Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināts "Negaidīta nelīdzsvarotība" mirstībā galvenajos pētījumos.
Tas ir jāizvērtē, ņemot vērā reālo situāciju: valstīs ar augstiem ienākumiem ar RSV saistīti zīdaiņu nāves gadījumi jau ir ārkārtīgi reti. ASV valsts mērogā studēt no vairāk nekā 80 miljoniem dzīvu dzimušo (1999.–2018. gadā) vidēji tika dokumentēti tikai 28 zīdaiņu nāves gadījumi gadā RSV dēļ (6.9 uz 1,000,000 3 XNUMX dzīviem dzimušajiem). Tā kā slimība izraisa tik maz nāves gadījumu veseliem iznēsātiem zīdaiņiem, pat neliels skaitlisks nāves gadījumu skaita pārsniegums pētījuma grupās rada brīdinājuma signālu. Riska un ieguvumu analīzē nevar ignorēt to, ka liela skaita zīdaiņu hospitalizācijas novēršana ir bezjēdzīga, ja pašam profilaktiskajam līdzeklim ir mirstības signāls, kas var atsvērt pašas slimības letalitāti. Tāpēc pārredzamība prasa pilnīgu gadījumu aprakstu, laika grafiku un stratifikācijas atklāšanu saskaņā ar ICH EXNUMX standartiem.
Runājot par kritiķa minētajiem “reālās pasaules efektivitātes” pētījumiem: CDC MMWR ziņojums ir ekoloģiska analīze ar būtiskiem ierobežojumiem – nav individuālā līmeņa pārklājuma datu, ir anomāla sezonalitāte pēc Covid-2025, produktu pieejamības reģionālās atšķirības (piemēram, Hjūstonā), iespējama nepietiekama noteikšana un starpposma rezultāti tikai līdz 19. gada februārim. Kā teikts pašā ziņojumā: “Pārklājuma dati… vēl nav pieejami individuālā līmenī… pēc Covid-2025 cirkulācijas modeļi varētu sarežģīt salīdzinājumus… un šie ir starpposma rezultāti, kas aprobežojas ar datiem, kas pieejami līdz XNUMX. gada februārim.”
Citiem vārdiem sakot, pat Slimību kontroles un profilakses centri (CDC) brīdina, ka šo hospitalizāciju skaita samazināšanos nevar interpretēt kā galīgu pierādījumu reālai efektivitātei un noteikti ne kā aizstājēju pārredzamiem mirstības datiem.
Kanādas it kā noteiktais rādītājs “80 % efektivitāte” ir vēl vājākā līmenī. Šeit kritiķis nemaz necitē zinātnisku publikāciju, bet gan populāru mediju rakstu no Kanādas prese, kas savukārt neskaidri atsaucās uz “pētījuma sākotnējiem rezultātiem”, nesniedzot nekādu saiti vai pieejamu ziņojumu. Citiem vārdiem sakot, kritiķis noraidīja mūsu paļaušanos uz normatīvajiem dokumentiem un pētījumu protokoliem, vienlaikus paļaujoties uz žurnālistikas ziņojumiem bez zinātniskas pārbaudes. Šādi uz plašsaziņas līdzekļiem balstīti apgalvojumi nevar aizstāt pārredzamus, recenzētus drošības un efektivitātes datus.
Šis ir tipisks selektīvās stingrības piemērs: drošības signāliem tiek pieprasīta augstākā pierādījumu latiņa, vienlaikus pieņemot zemāko standartu pozitīvas efektivitātes apgalvojumiem. Šāda asimetrija grauj zinātnisko integritāti.
Kopumā kritika atspoguļo sistemātiskas spriešanas kļūdas. Tā noraida apkopotās drošības analīzes kā “nepiemērotas”, vienlaikus nekritiski pieņemot vājus novērojumu ziņojumus, kas ir selektīva stingrība, kura kropļo zinātnisko līdzsvaru. FDA recenzentu piezīmes tiek uzskatītas par drošības pierādījumu, neskatoties uz to, ka pati aģentūra atzīst “pārsteidzošu mirstības nelīdzsvarotību” un nekad nav sasaukusi klesrovimaba padomdevēju komiteju.
Tas sagroza statistiku, nosaucot plašus ticamības intervālus par “bezjēdzīgiem”, lai gan patiesībā tie izceļ nenoteiktību un klīniski nozīmīga kaitējuma iespējamību. Tas attēlo dažādus nāves cēloņus kā pierādījumus pret drošības signālu, ignorējot to, ka farmakovigilance bieži vien atklāj modeļus dažādos rezultātos. Un, iespējams, visbažīgākais ir tas, ka tas izmanto “dezinformācijas” apzīmējumu kā ieroci, lai deleģitimizētu metodoloģisko kritiku, nevis risinātu to ar datiem.
Rezumējot, šeit nav runa par indivīdiem vai personīgām debatēm, bet gan par zīdaiņu aizsardzību. Ja veseliem jaundzimušajiem paredzētu produktu pētījumos parādās mirstības nelīdzsvarotība, pārredzamībai ir jābūt ārkārtīgi svarīgai. Konsultatīvajām komitejām un sabiedrībai ir tiesības uz pilnīgu datu – naratīvu, laika grafiku un analīžu – izpaušanu, nevis selektīvas vai maldinošas prezentācijas, kas slēpj kritiskus drošības signālus. Kritiskas informācijas slēpšana un ACIP maldināšana grauj pašu konsultatīvo procesu un atņem sabiedrībai pārliecību, ka zīdaiņu drošība tiek stingri aizsargāta.
-
Jafa Širaza (Yaffa Shir-Raz), PhD grāds, ir riska komunikācijas pētniece un mācībspēks Haifas Universitātē un Reihmana Universitātē. Viņas pētniecības joma ir vērsta uz veselību un riska komunikāciju, tostarp jauno infekcijas slimību (EID) komunikāciju, piemēram, H1N1 un COVID-19 uzliesmojumu gadījumā. Viņa pēta farmācijas nozares, veselības iestāžu un organizāciju izmantoto praksi, lai popularizētu veselības problēmas un zīmolus medicīniskām ārstēšanas metodēm, kā arī cenzūras praksi, ko korporācijas un veselības organizācijas izmanto, lai apspiestu atšķirīgus viedokļus zinātniskajā diskursā. Viņa ir arī veselības žurnāliste, Izraēlas žurnāla Real-Time Magazine redaktore un PECC ģenerālās asamblejas locekle.
Skatīt visas ziņas
