KOPĪGOT | DRUKĀT | SŪTĪT E-PASTU
Es pievērsīšos ļoti pretrunīgai tēmai, kas ir kļuvusi par trešo prioritāti vēža biologu un plašākas medicīnas aprindu vidū: iespējamajai saiknei starp Covid-19 vakcināciju un vēzi. Tā kā manas laboratorijas misija ir vērsta uz vēža profilaksi, es nevaru ar labu sirdsapziņu ignorēt šo nepatīkamo faktu.
Kā septembra ACIP sanāksmē par Covid vakcīnām mēs ar savu kolēģi, starptautiski atzīto vēža biologu Dr. Vafiku El-Deiri, minējām, gandrīz 50 publikācijās ir ziņots par laika saistību starp Covid-19 mRNS vakcināciju un vēža sākšanos. Epidemioloģiskie pētījumi (viens no Itālijas un viens no Dienvidkorejas) arī ir aprakstījuši palielinātu vēža saslimstību Covid vakcinēto personu vidū salīdzinājumā ar nevakcinētām grupām (lai gan ar atrunām). Šādu ziņojumu skaits pieaug, un ir pienācis laiks atzīt, ka varētu notikt kaut kas nozīmīgs, nevis tos pilnībā noraidīt; šī pēdējā reakcija, šķiet, ir dominējošā reakcija akadēmiskajā vidē, plašsaziņas līdzekļos un mūsu regulatīvajās iestādēs.
Mans mērķis ir izprast zinātni un ieskicēt ticamus bioloģiskos mehānismus starp Covid mRNS vakcinācijas saistību un vēzi, kas attaisnotu turpmākus un steidzamus pētījumus. Mērķis nav izteikt apgalvojumus, bet gan formulēt jautājumu, kas jārisina, cerot, ka tiks atklāta zinātniska diskusija un, vēl svarīgāk, pētniecības finansējums tiks novirzīts šai steidzamajai un pieaugošajai problēmjomai. Pašreizējā situācija nav ļāvusi zinātniekiem pētīt šo jautājumu, nebaidoties no personīgām vai profesionālām sekām.
Ko mēs zinām un ko nezinām
Pašlaik nav publicētu pētījumu, kas pierādītu tiešu cēloņsakarības mehānismu, ar kuru mRNS vakcīnas izraisa vēzi. Tomēr tas nenozīmē, ka šāda cēloņsakarība nepastāv. Patiesībā pastāv vismaz trīs bioloģiski ticami mehānismi, kas, manuprāt, ir pelnījuši rūpīgu izpēti un izvērtēšanu, ņemot vērā to zināmo saistību ar vēža izraisīšanu. Esmu jau iepriekš rakstījis par šiem mehānismiem citos kontekstos, bet šeit es paskaidrošu, kā tie varētu attiekties uz Covid-19 mRNS vakcīnām.
Normālas šūnas pārveidošanās par vēža šūnu ietver vairāku aizsargmehānismu, kas kontrolē šūnu augšanu, izdzīvošanu un DNS atjaunošanu, pārtraukšanu. Covid mRNS vakcīnas darbojas, instruējot organisma šūnas ilgstoši (no dienām līdz nedēļām, mēnešiem un pat gadiem) ražot SARS-CoV-2 smailes proteīnu. Šis svešais smailes proteīns pēc tam izraisa imūnreakciju.
Laboratorijas pētījumos ir ziņots, ka tapas proteīnam, neatkarīgi no tā, vai tas rodas infekcijas vai vakcinācijas rezultātā, piemīt bioloģiskas aktivitātes. Tas mijiedarbojas ar šūnu ceļiem, kas regulē šūnu ciklu, audzēja nomācošās funkcijas un DNS bojājumu atjaunošanas ceļus un mehānismus. Tāpēc teorētiski šāda tapas proteīna mijiedarbība ar šiem ceļiem varētu veicināt šūnu transformāciju, lai gan to pašu varētu teikt par inficēšanos ar pašu Covid-19. Tomēr atšķirība ir tapas proteīna veidošanās ilgumā pēc vakcinācijas, salīdzinot ar dabisko inficēšanos. Tas arī rada svarīgu jautājumu par to, vai vairākas Covid infekcijas ir bioloģiski līdzvērtīgas vakcīnas ražotajam mākslīgajam tapas proteīnam.
Tā kā mRNS saražotais tapas proteīns var saglabāties tikai dažas dienas, nedēļas, mēnešus un pat gadus pēc vakcinācijas, ir svarīgi atzīt, vai vēža sastopamība korelē ar tapas proteīna ekspresiju (vai noturību) organismā, kā arī to, vai tas ir klātesošs audzējos. Nesen veikts gadījuma pētījums parādīja pierādījumus, ka tapas proteīns var tikt ekspresēts metastātiskā krūts vēža gadījumā. Tādējādi, domājot par saistību starp Covid vakcināciju un vēzi, ir ļoti svarīgi apsvērt hronisku saskari ar aģentu ar bioloģisku aktivitāti, kas traucē šūnu ciklu un DNS bojājumu reakcijas ceļus. Šīs iespējas pilnīga noraidīšana šķiet nevērīga. Pašlaik dati nav pietiekami, lai izdarītu stingrus secinājumus par jebko no šī, un šādu datu trūkuma dēļ šo mehānismu nevar pilnībā noraidīt.
2. mehānisms: genoma integrācija un disregulēta gēnu ekspresija atlikušo DNS piesārņotāju dēļ
Ražotāji, Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), kā arī citi, tostarp NIH laboratorija, tagad atzīst, ka mRNS vakcīnās ir atlikušie DNS piemaisījumi.
Lai gan daudzi ir apgalvojuši, ka vakcīnas preparātos esošais piemaisījumu daudzums ir pārāk mazs, lai radītu kaitējumu, fakti paliek nemainīgi: (1) šie fragmenti pastāv, (2) tie tiek piegādāti lipīdu nanodaļiņās, kas efektīvi ļauj DNS iekļūt šūnās un kodolā, un (3) šo fragmentu izmērs var viegli integrēties genomā, īpaši, kad šūnas dalās un veic dabisku DNS atjaunošanu. Tā kā nav veikti pētījumi, kas pierādītu, ka šo piemaisījumu daudzums nav pietiekams, lai transfektētu šūnas, un ka tie neintegrējas, šobrīd ir pilnīgas spekulācijas, ka tas nevar notikt un nenotiek. Citiem vārdiem sakot, vēl nav pētījumu, kas pierādītu, ka šie piemaisījumi ir pārāk minimāli, lai iekļūtu šūnās vai integrētos DNS.
Pfizer vakcīnas piemaisījumu apakškopā ir DNS sekvences, kas ir vīrusu regulējoši elementi, kuri pēc definīcijas ietekmē gēnu ekspresiju. Turklāt jauni atklājumi liecina, ka Pfizer vakcīna satur arī metilētu DNS, kas šūnās var stimulēt signālceļu, ko sauc par cGAS-STING. Tādēļ, vismaz Pfizer vakcīnas gadījumā, šie DNS piemaisījumi ne tikai integrējas, bet tiem var būt arī tālejoša ietekme.
DNS integrācijas notikumi nepareizā genoma kontekstā principā varētu disregulēt gēnu ekspresiju un veicināt šūnu transformāciju, īpaši, ja tos kombinē ar ilgstošu cGAS-STING ceļa aktivāciju un SV40 promotora gēna regulāciju.
Molekulārās bioloģijas pamatprincips ir spēja izmantot lipīdu nanodaļiņas, lai ievadītu DNS šūnās. Neapstrīdams blakusprodukts ir tas, ka daļa DNS integrējas. Un, kad tā integrējas, tai ir spēja mainīt gēnu ekspresiju un traucēt gēnu darbību. Pieņemt, ka tas nevar notikt ar DNS piemaisījumiem mRNS vakcīnās, ir maldinoši. Mēs vienkārši nezinām, kāds liktenis notiks ar DNS piemaisījumiem mRNS vakcīnu produktos, kad tie nonāk saskarē ar šūnām (ne in vitro, ne in vivo). Nav datu, kas apgalvotu, ka tas nevar notikt un ka tas nenotiek pēc vakcinācijas.
Gandrīz visi molekulārie biologi piekristu, ka DNS piegāde šūnām lipīdu nanodaļiņās ir DNS transfekcija – tīra un vienkārša. Tādējādi šis mehānisms (un SV40 promotera sekvences integrācijas, kā arī transfektētās metilētās DNS ietekme) teorētiski ļauj DNS piesārņotājiem ierosināt vai vadīt šūnu transformāciju pareizajā kontekstā. Atklāts jautājums ir, cik bieži tas notiek un vai tas notiek. Līdz šim atbilde uz šo jautājumu nav zināma, un, kā minēts iepriekš, neviens nepēta, vai tas notiek un cik bieži. Tāpēc šobrīd mēs nevaram izdarīt nekādus secinājumus ne par labu, ne par pret šiem mehānismiem.
3. mehānisms: imūnsistēmas disregulācija: visticamākā saikne
Visuzticamākais mehānisms, kas saista vakcināciju ar vēzi, īpaši attiecībā uz laika saistību, ir saistīts ar imūnsistēmu. Vairākos recenzētos pētījumos ir dokumentētas imūnsistēmas izmaiņas pēc atkārtotas mRNS vakcinācijas, tostarp paaugstināts iekaisuma citokīnu līmenis, T šūnu izsīkums, paaugstināta IgG4 antivielu veidošanās un pārejoša imūnsupresija.
Imūnsistēma kalpo kā kritisks vārtu sargs cīņā pret vēzi, identificējot un iznīcinot transformētas šūnas, pirms tās var progresēt. Tā var darboties arī kā spēcīgs kancerogēns un vēža virzītājspēks iekaisuma veidā, īpaši hroniska procesa gadījumā. Tādēļ, ja imūnsistēma ir īslaicīgi traucēta vai neregulēta, vai pārmērīgi reaģē, neveiksmīgas imūnsistēmas uzraudzības un hroniska iekaisuma kombinācija var ne tikai ļaut iepriekš pastāvošām patoloģiskām šūnām izplesties, bet faktiski veicināt to pilnīgu neoplastisku transformāciju. Tas varētu novest pie veicinātas un pat paātrinātas audzēja veidošanās, ko viegli novērot aprakstītajos laika logos.
Laiks un vēža attīstība
Lielākajai daļai cieto audzēju ir nepieciešami gadi, lai attīstītos. Tādēļ jebkurš vēzis, kas parādās 6–12 mēnešu laikā pēc vakcinācijas (izņemot noteiktas limfomas, kas var progresēt no sākotnējās ļaundabīgās transformācijas dažu nedēļu līdz dažu mēnešu laikā), visticamāk, nebūs saistīts ar uzsākšana mRNS vakcīnas izraisīti notikumi, izmantojot 1. vai 2. mehānismu.
Tomēr, pat ja Covid-19 mRNS vakcīna nav ierosinātājfaktors, joprojām pastāv ticami scenāriji, kuros jau esošas pirmsvēža vai slēptas vēža šūnas (kas jau ir ģenētiski nestabilas un gatavas pilnīgai neoplastiskai transformācijai) varētu tikt… paātrināta neparedzētas tapas proteīna ietekmes vai retu DNS integrācijas notikumu dēļ. Turklāt jebkurš snaudošs vai mikroskopisks vēzis, ko kontrolē imūnsistēmas uzraudzība, principā varētu tikt atbrīvots vai veicināts imūnsistēmas disregulācijas rezultātā (3. mehānisms).
Modeļi, kas jāņem vērā
Vairākos pētījumos ir dokumentētas izmērāmas imūnsistēmas funkcijas izmaiņas pēc atkārtotas mRNS vakcinācijas, tostarp iekaisums, autoimunitāte un iegūta funkcionāla imūndeficīta forma. Šīs izmaiņas ir dokumentētas arī ilgstošas Covid-19 vakcinācijas gadījumā, tāpēc būs svarīgi analizēt datu tendences un modeļus starp vakcinētiem un nevakcinētiem, kā arī starp ilgstoši Covid-19 vakcinētiem un ilgstoši Covid-19 nevakcinētiem.
Tā kā imūndeficītu bieži pavada hronisks iekaisums, abiem ir tieša ietekme uz audzēja uzraudzību un audzēja tolerances spēju. Tādēļ pastāv signāli, ko varētu sagaidīt, pamatojoties uz paredzamiem vēža modeļiem, kas novēroti citās iegūtā imūndeficīta formās (piemēram, HIV vai orgānu transplantācijas saņēmējiem). Mehānismi, kas veicina šos vēža veidus, ir labi zināmi un plaši atzīti vēža biologu vidū.
Limfoīdie vēži
Pirmais un tūlītējais novērojums būtu limfoīdo ļaundabīgo audzēju, īpaši ne-Hodžkina limfomu (NHL), T šūnu limfomu un agresīvu B šūnu limfomu, piemēram, Burkita tipa vai difūzas lielo B šūnu limfomas (DLBCL), skaita pieaugums.)Šie vēža veidi ir cieši saistīti ar imūnās kontroles mehānismiem un EBV onkoģenēzi. Imūnsistēmas stresa vai izsīkuma apstākļos B šūnas ar latentu EBV infekciju var izkļūt no kontroles, pakļauties klonālai paplašināšanai un iegūt papildu genoma izmaiņas, kas nepieciešamas pilnīgai transformācijai.
Pacientiem ar imūndeficītu šādas limfomas bieži parādās dažu mēnešu laikā pēc imūnsistēmas disfunkcijas. Tādēļ līdzīga laika dinamika pēc atkārtotas mRNS vakcinācijas vai jebkādi ilgstoši imūnsistēmas traucējumi pamatotu rūpīgu epidemioloģisko izpēti.
Jāatzīmē, ka publicētajos gadījumu ziņojumos ir novērota nesamērīgi liela pēcvakcīnas limfomu pārstāvība, tostarp gan jauni gadījumi, gan straujas recidīvi pēc remisijas. Joprojām nav zināms, vai šie novērojumi liecina par sakritību, ziņošanas neobjektivitāti vai patiesiem imūnsistēmas darbības traucējumiem. Tomēr pats modelis bioloģiski atbilst tam, ko mēs sagaidītu imūnsistēmas uzraudzības neizdošanās gadījumā.
Ar vīrusu saistīti vēži
Nākamā vēža kategorija, kuras saslimstība, domājams, pieaugs, ietvers vīrusu etioloģijas vēža veidus, jo to rašanās bieži vien ir saistīta ar neveiksmīgu imūnsistēmas uzraudzību. Tie ietver Kapoši sarkomu, Merkela šūnu karcinomu, dzemdes kakla un orofaringeālu vēzi (HPV izraisītu) un hepatocelulāru karcinomu (HBV/HCV). Šādi audzēji parasti rodas imūnsupresijas, hroniska iekaisuma vai abu apstākļu ietekmē.
Šo vēža veidu pieaugums, īpaši indivīdiem bez klasiskās imūnsupresijas, varētu liecināt par imūnredikcijas traucējumiem, kad tiek zaudēts saimnieka un vīrusa līdzsvars. Latentas HPV infekcijas imūnās kontroles zudums varētu paātrināt onkogēnu progresēšanu dzemdes kaklā vai orofarinksā. Līdzīgi samazināta citotoksisko T šūnu aktivitāte varētu veicināt subklīnisku Merkela šūnu vai Kapoši bojājumu izpausmes.
Leikēmijas un mielodisplastiskie sindromi
Vairākos laika asociācijas pētījumos ir ziņots par akūtas leikēmijas un mielodisplastiskā sindroma (MDS) gadījumiem pēc vakcinācijas. Šie ļaundabīgie audzēji ir ļoti jutīgi pret iekaisuma un imūnmodulējošu vidi, kā arī pret vides iedarbību, kas ietekmē DNS integritāti. Tāpēc ir ticams, ka ilgstošas imūnās aktivācijas pieaugums, kam seko nomākšana, varētu paātrināt jau esošo preleikēmijas klonu izplatīšanos novecojošās kaulu smadzenēs. Ir arī ticams, ka mRNS vakcīnās esošie DNS piemaisījumi varētu priekšroku dot hematopoētiskajās prekursoršūnās, kas ir īpaši uzņēmīgas pret genotoksisku stresu. Integrācija šo šūnu neaizsargātajos genoma reģionos teorētiski varētu ierosināt leikēmisku transformāciju.
Lai gan šāda klonālā dinamika populācijas līmenī varētu būt nemanāma, tā varētu kļūt nosakāma, veicot garengriezuma pētījumus, īpaši, ja tie tiek stratificēti pēc vecuma, vakcinācijas vēstures un imūnās aktivācijas marķieriem.
Agresīvi vai neparasti cietie audzēji
Visbeidzot, varētu sagaidīt retu vai neparasti agresīvu cieto audzēju parādīšanos laika ziņā tuvu mRNS vakcinācijai. Tie varētu būt augstas pakāpes gliomas, aizkuņģa dziedzera karcinomas, strauji proliferējošas sarkomas, krūts vēzis un citi cietie audzēji.
Populācijas līmenī saistība starp vēzi un vakcināciju, visticamāk, izpaustos kā nesamērīgs hematoloģisko vēža veidu (limfomu, leikēmiju) un ar vīrusiem saistītu vēža veidu skaita pieaugums salīdzinājumā ar sākotnējām tendencēm. Varētu arī sagaidīt agrāk sākušos vēža veidu vai strauji progresējošu vai ārstēšanai rezistentu vēža veidu kopu pieaugumu īsos laika intervālos pēc vakcinācijas, ja vaininieks būtu hronisks iekaisums vai T šūnu izsīkums. Snaudoši, slēpti, in situ vēži vai mikrometastāzes. var kļūt aktīvāki, ja tiek samazināta imūnsistēmas uzraudzība vai ja iekaisuma citokīni maina stromas mikrovidi. Tie var viegli izpausties 12–36 mēnešu laikā pēc vakcinācijas.
Lai gan neviens no šiem modeļiem nepierādītu cēloņsakarību, šādu modeli nevajadzētu noraidīt arī kā sakritību. Citi vides faktori, piemēram, tabaka, azbests un endokrīnās sistēmas darbības traucētāji, ir saistīti ar vēzi. Sākotnējie brīdinājumi tika uztverti skeptiski, tomēr katrā no šiem piemēriem stingri pētījumi, novērojumi un eksperimentāli pētījumi pierādīja to cēloņsakarību. Tas pats princips būtu jāpiemēro arī šeit. Pētniekiem ir jābūt tiesībām atkārtot un paplašināt šīs analīzes, bez cenzūras, personiskas vai profesionālas atriebības.
Šo potenciālo mehānismu novērtēšanai un kvantitatīvai noteikšanai ir jākļūst par pētniecības prioritāti, lai izprastu pieaugošo ziņojumu skaitu, kas saista vēža sākšanos ar Covid-19 vakcināciju, un lai noteiktu, vai šīs saistības atspoguļo patiesas cēloņsakarības.
Ilgtermiņa pētījumi populācijas līmenī būs būtiski, lai atklātu, vai noteikti vēža veidi, īpaši reti vai agresīvi apakštipi, vakcinētiem cilvēkiem rodas biežāk nekā nevakcinētiem. Šī iemesla dēļ sabiedrības veselības apsvērumu dēļ ir svarīgi, lai zinātnieku aprindas un regulatīvās iestādes apņemtos veikt stingru un objektīvu šo jautājumu izpēti.
-
Dr. Šarlote Kūpervasere ir izcila profesore Taftsas Universitātes Medicīnas skolas Attīstības, molekulārās un ķīmiskās bioloģijas katedrā un Taftsas Universitātes Konverģences laboratorijas direktore. Dr. Kūpervasere ir starptautiski atzīta par savu pieredzi piena dziedzeru bioloģijā, krūts vēža un profilakses jomā. Viņa ir Imunizācijas prakses padomdevējas komitejas locekle.
Skatīt visas ziņas
