KOPĪGOT | DRUKĀT | SŪTĪT E-PASTU
Psihiatrisko zāļu pētījumu rezultāti nav jēgpilni, un arī psihiatriskās diagnozes un zāļu klašu nosaukumi rada problēmas. Saskaņā ar DSM-5, smaga depresija “izraisa klīniski nozīmīgu distresu vai traucējumus sociālajās, profesionālajās vai citās svarīgās funkcionēšanas jomās”.1 Ir otrādi. Cilvēki kļūst nomākti tāpēc, ka viņiem ir grūtības dzīvē, nevis tāpēc, ka viņus uzbrūk kāds depresijas briesmonis, ko var nogalināt ar tā sauktajiem antidepresantiem, piemēram, antibiotikām, kas var iznīcināt baktērijas.
Pacienti vēlas normālu funkcionēšanas līmeni un baudīt jēgpilnu dzīvi.2 Tomēr es neesmu redzējis nevienu placebo kontrolētu depresijas zāļu pētījumu, kurā būtu ziņots par šādiem rezultātiem, izņemot vienu, kas bija neētisks, jo pusei pacientu zāles tika pēkšņi pārtrauktas, kas viņiem nodarīja būtisku kaitējumu, jo viņiem attīstījās atturēšanās simptomi.3 Pacienti, kas lietoja paroksetīnu, ziņoja par statistiski nozīmīgu funkcionālās spējas pasliktināšanos darbā, attiecībās, sociālajās aktivitātēs un vispārējā funkcionālajā stāvoklī. Pētījumu sponsorēja Eli Lilly, fluoksetīna ražotājs, kura aktīvais metabolīts ir ar vienas līdz divu nedēļu pussabrukšanas periodu. Tādējādi pacientiem, kas lietos fluoksetīnu piecu dienu periodā, kad zāles tika nomainītas pret placebo, pacientiem par to nezinot, tiks nodarīts neliels kaitējums.
Psihiatrisko zāļu pētījumu rezultāti tiek mērīti, izmantojot vērtēšanas skalas, lai gan rezultāti nevar pateikt, vai pacientu stāvoklis ir uzlabojies kādā viņiem svarīgā veidā. Taču mēs varam izslēgt šo iespēju, jo ar šādām skalām iegūtā iedarbība ir ievērojami zemāka nekā vismazāk klīniski nozīmīgā atšķirība salīdzinājumā ar placebo gan depresijas, gan psihozes zāļu gadījumā.4 Tādējādi zāles nepalīdz pat ļoti smagas depresijas gadījumā.4 Tas nav tas, ko pacientiem stāsta.
Statistikas hokuss
Mēs pastāvīgi dzirdam par psihiatrisko zāļu ievērojamo ietekmi. Tas parasti notiek tāpēc, ka dati rangu skalā tiek sadalīti pacientu skaitā, kuru stāvoklis ir uzlabojies, statistiskas apjukuma rezultātā.
Nesen publicēts anonīms redakcijas raksts vietnē Lancete ilustrē to.5 Tajā tika citēta Cipriani et al. 2018. gadā veiktā tīkla metaanalīze.6 norādot, ka “visi antidepresanti ir efektīvāki par placebo pieaugušajiem ar smagas depresijas traucējumu diagnozi, un izredžu attiecība svārstās no 2.23 līdz 1.37” (metaanalīzē nebija norādīts visu zāļu vidējais rādītājs, bet tas būtu bijis aptuveni 1.7).
Gandrīz divkāršojies atbilžu biežums izskatās ļoti iespaidīgi, bet tā nebija.7 Cipriani et al. arī ziņoja, ka standartizētā vidējā atšķirība bija tikai 0.30, līdzīgi kā citās metaanalīzēs.8,9 Atšķirība no placebo ir tikai aptuveni 2 pēc Hamiltona depresijas skalas,6,8-10 daudz mazāk nekā klīniski nozīmīgais. Mazākā ietekme, ko var uztvert šajā skalā, ir 5–6,11 un minimālā klīniski nozīmīgā ietekme, protams, ir lielāka par pašu minimumu, ko var uztvert.
Ir ļoti maldinoši dihotomiski sadalīt datus rangu skalā un ziņot par pacientiem, kuru stāvoklis ir uzlabojies par noteiktu daudzumu. Šis statistiskais haoss pārvērš salmiņus zeltā, pārvēršot neefektivitāti plaši reklamētā idejā, ka antidepresanti darbojas.12 kā izteikts virsrakstā Aizbildnis kad tika publicēta Cipriani metaanalīze.13 Kategorizējot cilvēkus respondentos un nereaģējošos, Cipriani et al. pārveidoja nelielu 2 punktu atšķirību depresijas simptomu rādītājos10 ilūzijā, ka, lietojot depresijas zāles, jums ir divreiz lielāka iespēja reaģēt, salīdzinot ar placebo.
Pētījumos ziņotā “reakcija” ir mākslīgs skaitlis, kas konstruēts, kategorizējot datus, izmantojot patvaļīgu robežvērtību. Nav dabiskas atšķirības starp reakcijas parādīšanos un reakcijas neparādīšanos.12 Cilvēki pilnveidojas dažādā mērā.
Nav pārsteidzoši, ka statistiķi ir ieteikuši nekategorizēt datus no skalām šādā veidā.14,15 No nepārtrauktiem mērījumiem iegūtie atbildes reakcijas rādītāji nesniedz papildu informāciju un var radīt nepamatotu klīniskās efektivitātes ilūziju. Psihologs Irvings Kiršs un psihiatre Džoanna Monkrīfa ir parādījuši, cik absurdi tas ir.16 Relatīvi nelielas atšķirības uzlabojumu rādītājos var radīt relatīvi lielas atšķirības atbildes reakcijas rādītājos.
Visbiežāk izmantotā atbildes reakcijas definīcija, kas tika izmantota arī Cipriani rakstā, ir depresijas simptomu samazināšanās par 50%.16 Tā kā klīniskajos pētījumos vidējais sākotnējais Hamiltona punktu skaits ir aptuveni 24, vidusmēra pacienta atbildes reakcijas kritērijs būtu 12. Tādējādi pacients ar uzlabojumu par 11 tiktu klasificēts kā pacients bez atbildes reakcijas, pat ja uzlabojums ir vairāk nekā piecas reizes lielāks nekā zāļu un placebo atšķirība 2.
Ārstējamais skaitlis ir arī hokuspoks
Tas, ko es tikko apspriedu, attiecas uz visām psihiatriskajām zālēm. Citās medicīnas jomās mēs šādas manipulācijas nepieņemtu.
Arī ārstēšanai nepieciešamo pacientu skaits (NNT), lai iegūtu labumu vienam pacientam, ir tikai un vienīgi haoss. Tas nav pacientu skaits, kas jāārstē, lai vēl viens cilvēks atveseļotos; tas ir pacientu skaits, kas jāārstē, lai vēl viens cilvēks pārsniegtu patvaļīgo un bezjēdzīgo atbildes reakcijas kritēriju.16
Rakstā, kura virsrakstā tika apgalvots, ka NNT ir nepietiekami izmantots ārstēšanas efekta mērs psihofarmakoloģijā, tika ziņots, ka NNT zālēm, ko lieto depresijas, mānijas, bipolāru traucējumu, šizofrēnijas, panikas traucējumu, sociālās fobijas un obsesīvi kompulsīvo traucējumu ārstēšanai, ir robežās no 3 līdz 6.17
ADHD gadījumā zemas kvalitātes metaanalīzē, kurā netika novērtēts neobjektivitātes risks atsevišķos pētījumos, tika ziņots par stimulantu milzīgu ietekmi, ko autori pārvērta tikai aptuveni 2–3 NNT.18 Divos manu darbinieku veiktajos Kohrāna pārskatos tika konstatēts, ka katrā jebkad veiktajā metilfenidāta pētījumā ADHD ārstēšanai bija augsts neobjektivitātes risks.19,20 un trešā Kokrēna pārskatīšana, kurā tam netika pievērsta pienācīga uzmanība, tika atsaukta pēc mūsu protestiem.21
2014. gadā vadošie britu psihiatri apgalvoja, ka antidepresanti ir vieni no visefektīvākajiem medikamentiem visā medicīnā un ka tiem piemīt iespaidīga spēja novērst depresijas atkārtošanos, un to NNT ir aptuveni trīs.22 Problēma ir tā, ka pētījumos, kuros tika pierādīta šī iedarbība, puse pacientu turpināja lietot depresijas zāles pēc atveseļošanās, bet otra puse tika pārcelta uz placebo un viņiem attīstījās abstinences simptomi, kas tika kļūdaini interpretēti kā recidīvs.4,23 Tā kā, pārtraucot zāļu lietošanu, vienam pacientam ar abstinences simptomiem ir nepieciešami tikai divi pacienti,24 nevar pastāvēt NNT, lai novērstu recidīvu, ir tikai skaitlis, kas nepieciešams, lai nodarītu kaitējumu (NNH), kas ir divi.
Svarīgākais iemesls, kāpēc psihiatrisko zāļu NNT ir ilūzija25 ir tas, ka vairāk pacientu cieš, nekā gūst labumu. Kaitējums un ieguvumi reti tiek mērīti vienā mērogā, taču, kad pacienti placebo kontrolētā pētījumā izlemj, vai ir vērts turpināt dalību pētījumā, viņi izlemj, vai viņu uztvertie ieguvumi pārsniedz kaitējumu.
Mana pētniecības grupa veica šādu analīzi, pamatojoties uz klīnisko pētījumu ziņojumiem, ko bijām saņēmuši no zāļu regulatoriem, un mēs atklājām, ka par 12 % vairāk pacientu pārtrauca lietot depresijas tabletes nekā placebo grupā (P < 0.00001).26 Tas nozīmē, ka depresijas tabletēm nevar būt NNT, tikai NNH. Mūsu metaanalīze parādīja, ka šis skaitlis ir aptuveni 25.
Psihiatriskais naratīvs, kas runā par efektīvām un drošām zālēm,7 ir maldinošs. Ja mēs salauztu kāju, mēs nebūtu apmierināti ar ārstēšanu, kas tik maz mazina sāpes, ka mēs nejustu atšķirību no placebo, kamēr kāja joprojām ir lauzta. Un neatkarīgi no tā, vai mums ir psihiska vai fiziska problēma, mēs vēlamies tikt dziedināti, ko nevar panākt nekādas psihiatriskās zāles.4
Atsauces
1 Amerikas Psihiatru asociācija. Diagnostikas un statistikas rokasgrāmatas psihisko traucējumu5. izd. Vašingtona: American Psychiatric Publishing Group; 2013. g.
2 Gētšes dators. Jauns Ir nepieciešama psihiatrisko zāļu testēšanas paradigma. Trakais Amerikā 2023; 25. februāris.
3 Michelson D, Fava M, Amsterdam J u.c. Selektīvā serotonīna atpakaļsaistes inhibitora terapijas pārtraukšana. Dubultakls, placebo kontrolēts pētījums. Br J psihiatrija 2000; 176: 363-8.
4 Gētšes dators. Kritiskās psihiatrijas mācību grāmataKopenhāgena: Zinātniskās brīvības institūts; 2022, 45. un 72. lpp. (brīvi pieejams).
5 SSAI gadi: ieguvumu un kaitējuma izvērtēšana. Lancete 2025; 405: 1641.
6 Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G u.c. 21 antidepresantu salīdzinošā efektivitāte un pieņemamība akūtai ārstēšanai pieaugušajiem ar smagu depresiju: sistemātisks pārskats un tīkla metaanalīze. Lancete 2018; 391: 1357-66.
7 Gētšes dators. Aizsargājot nepatiesu naratīvu par antidepresantiemTrakais Amerikā 2025; 7. jūlijs.
8 Jakobsen JC, Katakam KK, Schou A u.c. Selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori, salīdzinot ar placebo pacientiem ar smagu depresiju: sistemātisks pārskats ar metaanalīzi un pētījumu secīgu analīzi. BMC psihiatrija 2017; 17: 58.
9 Stone MB, Yaseen ZS, Miller BJ u.c. Atbilde uz akūtu monoterapiju smagas depresijas traucējumu gadījumā randomizētos, placebo kontrolētos pētījumos, kas iesniegti ASV Pārtikas un zāļu pārvaldei: individuālu dalībnieku datu analīze. BMJ 2022: 378: e067606.
10 Munkholm K, Paludan-Müller AS, Boesen K. Ņemot vērā antidepresantu depresijas ārstēšanā izmantoto pierādījumu bāzes metodoloģiskos ierobežojumus: tīkla metaanalīzes atkārtota analīze. BMJ Atvērt 2019: 9: e024886.
11 Leucht S, Fennema H, Engel R u.c. Ko nozīmē HAMD? J Ietekmējiet Disord 2013; 148: 243-8.
12 Monkrīfs Dž. Ķīmiski nelīdzsvarots: serotonīna mīta radīšana un sagraušanaPadstova: Flints; 2025.
13 Boseley S. Zāles darbojas: antidepresanti ir efektīvi, liecina pētījums. Aizbildnis 2018. gada 22. februāris.
14. Roistons P., Altmans D. G., Sauerbrejs V. Nepārtraukto prognozētāju dihotomizācija daudzkārtējā regresijā: slikta ideja. Stat Med 2006; 25: 127-41.
15 Altmans D. G., Roistons P. Nepārtraukto mainīgo dihotomisma izmaksas. BMJ 2006; 332: 1080.
16 Kiršs I., Monkrīfs Dž. Klīniskie pētījumi un atbildes reakcijas ātruma ilūzija. Mūsdienu klīniskie pētījumi 2007; 28: 348-51.
17 Pinson L, Gray GE. Psihofarmakoloģija: ārstēšanai nepieciešamais skaits: nepietiekami izmantots ārstēšanas efekta mērs. Psihiatra pakalpojumi 2003; 54: 145-6.
18 Faraone SV, Glatt SJ. Zāļu efektivitātes salīdzinājums pieaugušo uzmanības deficīta/hiperaktivitātes traucējumu ārstēšanā, izmantojot iedarbības lieluma metaanalīzi. J Clin Psychiatry 2010; 71: 754-63.
19 Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB u.c. Metilfenidāts bērniem un pusaudžiem ar uzmanības deficīta un hiperaktivitātes traucējumiem (ADHD). Cochrane datu bāze Syst Rev 2015;11:CD009885.
20 Boesen K, Paludan-Müller AS, Gøtzsche PC u.c. Pagarinātas darbības metilfenidāts uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumiem (ADHD) pieaugušajiem. Cochrane datu bāze Syst Rev 2022;2:CD012857.
21 Boesen K, Saiz LC, Erviti J u.c. Cochrane Collaboration atsauc pārskatu par metilfenidāta lietošanu pieaugušajiem ar uzmanības deficīta un hiperaktivitātes traucējumiem. Evid Based Me2017. gada;22:143–7.
22 Nutt DJ, Goodwin GM, Bhugra D u.c. Uzbrukumi antidepresantiem: dziļi iesakņojušās stigmas pazīmes? Lancet Psihiatrija 2014; 1: 103-4.
23 Gētče PC, Demasi M. Intervences, lai palīdzētu pacientiem pārtraukt depresijas zāļu lietošanu: sistemātisks pārskats. Int J Risk Saf Med 2024; 35: 103-16.
24. Deiviss Dž., Rīds Dž. Sistemātisks pārskats par antidepresantu lietošanas pārtraukšanas efektu biežumu, smagumu un ilgumu: vai vadlīnijas ir balstītas uz pierādījumiem? Addict Behav 2019; 97: 111-21.
25 Gētšes dators. Pacientu skaits, kas nepieciešams ārstēšanai ar psihiatriskajām zālēm, lai gūtu labumu vienam pacientam, ir ilūzijaTrakais Amerikā 2022; 13. decembris.
26. Šarma T., Guski L. S., Freunds N. u.c. Pētījumu pārtraukšanas rādītāji placebo kontrolētos antidepresantu pētījumos: sistemātisks pārskats un metaanalīze, kuras pamatā ir klīnisko pētījumu ziņojumi. Int J Risk Saf Med 2019; 30: 217-32.
-
Dr. Pēteris Geče bija viens no Kohrēna sadarbības dibinātājiem, kas savulaik tika uzskatīta par pasaulē vadošo neatkarīgo medicīnas pētījumu organizāciju. 2010. gadā Geče tika iecelts par klīnisko pētījumu dizaina un analīzes profesoru Kopenhāgenas Universitātē. Geče ir publicējis vairāk nekā 100 rakstu “piecos lielākajos” medicīnas žurnālos (JAMA, Lancet, New England Journal of Medicine, British Medical Journal un Annals of Internal Medicine). Geče ir arī sarakstījis grāmatas par medicīnas jautājumiem, tostarp “Nāvējošas zāles” un “Organizētā noziedzība”.
Skatīt visas ziņas
