KOPĪGOT | DRUKĀT | SŪTĪT E-PASTU
Neskatoties uz vairāk nekā 13.5 miljards Covid-19 devas, kas ievadītas visā pasaulē, joprojām trūkst daudz pamatinformācijas. Tā kā nav laba raksta, kas 1) zinātniski, 2) klīniski un 3) normatīvi risināt lipīdu nanodaļiņu (LNP) jautājumu un Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) lomu jaunu tehnoloģiju un sastāvdaļu nodrošināšanā un regulēšanā, es rakstu vienu.
Covid vakcīnas ir jauna, sarežģīta un moderna biotehnoloģija vairākos veidos, taču tajās varētu būt daudz vairāk, nekā cilvēki apzinās. Lai gan tās visuresoši tiek apzīmētas kā “vakcīnas”, jāatzīmē, ka definīcija "vakcīnas" būtība bija mainīts, (un vairāk nekā vienu reizi), lai pielāgotos mRNS injekciju iekļaušanai. Pirms vakcīnu definīcijas maiņas Covid-19 mRNS injekcijām būtu bijušas FDA noteica gēnu terapijas definīciju tikai nesen, 7. gada 25. jūlijā.
Šīs mRNS injekcijas pilnībā atšķiras no visām citām iepriekš pieejamajām “vakcīnu” vakcīnām ne tikai to mRNS komponentes dēļ, bet arī LNP komponentu dēļ. LNP ir inženierijas ceļā iegūta piedeva, ko izmanto, lai piestiprinātu un piegādātu pacienta šūnās Covid-19 ģenētisko kodējumu mRNS, lai padarītu mRNS stabilu un nodrošinātu šūnu absorbciju un transkripciju. Bez LNP jebkurš RNS produkts ātri sadalītos. Strādājot ar RNS laboratorijā, es personīgi varu apliecināt arī RNS ārkārtējo trauslumu.
Kas šajā pilnvarojumā/apstiprinājumā bija atšķirīgs?
Jaunu vakcīnu izstrāde vēsturiski ir bijusi saistīta ar rūpīgu, lēnu, desmitgades garumā atklāšanas, testēšanas, pārskatīšanas un apstiprināšanas process. Turpretī tie, kas noteica epidemioloģiskos un laika gaitā pārbaudītos standartus šķietami iztvaikoja, attaisnojoties ar sabiedrības veselības ārkārtas situāciju (PHE). Šī izspiešana nebija paredzēta “klasiska” tipa vakcīnai, bet gan pavisam jaunām, mRNS “vakcīnām” un to LNP komponentiem.
Pēc tam viss paātrinātais apstiprināšanas/pārskatīšanas process tika saīsināts līdz mazāk par vienu gaduBijušais viena ražotāja infekcijas slimību nodaļas vadītājs LNP izstrādes procesu raksturoja kā "Tas ir kaut kas līdzīgs mazu molekulu zāļu atklāšanas dzinējam, bet darbojas uz steroīdiem." Šāds apgalvojums, kas apraksta steigu padarīt pieejamu sarežģītu produktu, neveicina pārliecību.
Galu galā svarīgi globāli saskaņoti un iepriekš noteikti svēti pētāmo zāļu standarti, kas rūpīgi izstrādāti pusgadsimtu noteikti bija jāatmet, kad runa bija par FDA ārkārtas lietošanas atļauju (EUA), lai turpinātu uz mRNS balstītas terapijas ievadīšanu.
Bijušajam FDA medicīnas recenzentam un Jeilas universitātes farmakoloģijas profesoram ir neatbildēti jautājumi par mRNS LNP
Ir daudz neatbildētu jautājumu par Covid-19 injekcijām. Sākotnēji ir radušies jautājumi pat par iespējams mRNS secības neatbilstības Citiem pētniekiem ir bažas par toksisko iedarbību mRNS injekcijas rezultātā tika iegūti smailes proteīni kā iespējamu blakusparādību cēloni. Tomēr LNP injekcijas komponentam līdz šim ir pievērsta daudz mazāka uzmanība.
Papildus bieži apspriestajiem tapas proteīniem ir publicēta vēsture, kas apraksta LNP pašiem par sevi ir neatkarīga toksicitāte un pētījumi, kas liecina, ka nanodaļiņām ir potenciāls patstāvīgi aktivizēt komplementa (iekaisuma) sistēmuLīdzīgi, daudzas no FDA VAERS ziņotajām blakusparādībām, piemēram, miokardīts un perikardīts, ir pēc būtības iekaisuma apstākļiem.
Paturot prātā šos jēdzienus, šeit tiek izvirzīti šādi konkrēti jautājumi:
- Tā kā tiek izmantota jauna nano-biotehnoloģija, un pētījumos ir pierādīta tās neatkarīga klīniskā iedarbība, ja LNP kombinācijā ar mRNS būtu pārskatītas vai saņemtu Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) pārbaudi kombinētais produktsJa šīs diskusijas notika, kādi dati noveda pie galīgā lēmuma?
- Vai tiek ņemtas vērā mRNS šāvienos esošās LNP konfigurācijas? neaktīvs mRNS injekciju komponenti? Kādi atsevišķi pētījumi tika veikti tikai ar LNP komponentu, lai noteiktu tos kā neaktīvus komponentus?
- Vai LNP ir neregulēta biotehnoloģija? Šķiet, ka FDA vadlīnijās attiecībā uz LNP pastāv "regulējuma nepilnības", kas tās izslēdz no vadlīniju uzraudzības un īpašs FDA ieteikumi par drošības testēšanu. Oficiālie “FDA vadlīniju dokumenti” par abiem. Liposomas -un- Nanotehnoloģiju izslēgt jebkādu LNP pieminēšanu.
- Vai LNP kā jaunai mRNS nanotehnoloģiju piedevai regulatoriem kopumā būtu jāpievērš rūpīgāka uzmanība?
- Kas (ražotāji? Regulatori?) garantē mRNS devu kvalitāti un konsekvenci (gan nukleotīdu secības, gan LNP konsekvences ziņā), un kāpēc šie kvalitātes un konsekvences dati nav publiski pieejami? Vai vispār ir iespējams, ka LNP un to ligandu piesaistes tiek ražotas konsekventi lielā apjomā un ar lielu "deformācijas ātrumu"? Kur ir analītisks konsekvences pierādījums?
- Vai mRNS injekcijās izmantotās LNP tika atzītas par klīniski drošām? Vai tika veikti atsevišķi drošības testi ar LNP bez mRNS sekvencēm? Ja nē, kāpēc? Ja jā, kādi ir rezultāti?
- Kāpēc iepakojuma ieliktņos nav sīkākas informācijas par sastāvdaļu daudzumu un LNP konfigurācijām, ja citos iepakojuma ieliktņos ir atklāti sniegta informācija par konkrētām sastāvdaļām? un nodrošināt struktūras?
- Vai VAERS vai V-safe datubāzēs ziņoto nekonsekvento blakusparādību cēlonis ir iespējamās LNP konfigurācijas variācijas? Vai tas ir saistīts ar prekursoru/izejvielu sastāvdaļu, ražošanas vai uzglabāšanas variācijām?
- Kā ražotāji un regulatori salīdzināja LNP un citu nanodaļiņu toksicitātes vēsturi pirms regulatīvās atļaujas/apstiprinājuma piešķiršanas?
- Vai LNP piemīt īpašas spējas ietekmēt cilvēka audus vai šūnas, izmantojot jonu lādiņu, substrāta piesaisti vai citus mehānismus?
- Kādi farmakokinētiskie absorbcijas, izkliedes metabolisma un ekskrēcijas (ADME) vai radioaktīvās marķēšanas/marķēšanas pētījumi ir veikti ar LNP cilvēkiem, lai noteiktu potenciālu klīnisku uzkrāšanos audos/orgānos? Vai LNP uzkrājas sirds audos (lielās elektriskās aktivitātes dēļ), izraisot miokardītu, perikardītu u.c.?
Tagad es centīšos atbildēt uz šiem jautājumiem konkrētāk un izskaidrot savu vispārējo izpratni par to, kas varētu būt zinātniskas/klīniskas/regulatīvas/ražošanas nepilnības.
Definīcijas un pamati
LNP ir viena veida nanotehnoloģijasNanotehnoloģija parasti attiecas uz zinātnes un inženierzinātņu nozari, kas veltīta struktūru, ierīču un sistēmu projektēšanai, ražošanai un izmantošanai, manipulējot ar atomiem un molekulām nanoskalā. Nanoskala nozīmē izmērus 100 nanometru (100 miljonās daļas milimetra) vai mazākā apmērā. Citiem vārdiem sakot, tā ir superniecīga tehnoloģija, kas spēj iekļūt visā ķermenī.
Daudzi nanotehnoloģiju pielietojumi (tostarp LNP) ietver jaunus materiālus, kuriem ir atšķirīgas īpašības vai efekti, salīdzinot ar lielākiem materiāliem. Piemēram, pirms vairāk nekā desmit gadiem publicētie raksti ir parādījuši kā nanodaļiņu piesārņojums, kas satur vai nu varš vai cinks ir ļoti toksisks atšķirībā no nav-vara vai cinka nanodaļiņu preparāti, piemēram, tādi, kādi atrodami daudzos multivitamīnos.
Tādējādi injicētiem nanomateriāliem (piemēram, LNP) varētu būt unikālas klīniskas/drošības sekas. Nanotehnoloģijām, tostarp LNP, vajadzētu nav obligāti jāuzskata tikai par esošo vai dabiski sastopamo lipīdu “mazākām” versijām ar tādu pašu funkcionalitāti kā to lielākajiem ekvivalentiem; tiem ir potenciāls būt atsevišķām funkcionalitātēm, toksicitātei un iedarbībai.
Vai LNP + mRNS = FDA Kombinēts produkts?
Vai inženierijas ceļā iegūto lipīdu nanotehnoloģijas daļiņu un jaunās mRNS tehnoloģijas kombinācija to kvalificē kā kombinētais produkts? Ja nē, kāpēc ne? Kombinētie produkti ir īpaši regulēti un definēti Pārtikas un zāļu pārvaldē (FDA) kā “terapeitiskos un diagnostiskos produktus, kas apvieno zāles, ierīces un/vai bioloģiskos produktus”.
Vai varētu apsvērt LNP? bioloģiski aktīvs izmantojot šūnu mērķēšanu vai citus mehānismus, kas saistīti ar LNP dizainu/inženieriju, piemēram, lādiņu vai ligandu substrātus (nelipīdu piesaistes LNP)? Vai konkrētās LNP, kas izmantotas mRNS injekcijām, kādreiz tika izmantotas? atsevišķi izstrādātāji ir novērtējuši klīnisko vai drošības ietekmi, pamatojoties uz literatūras ziņojumiem, kuros sīki aprakstīta toksicitāte, kas datēta ar gadu desmitiem? Kā ir ar tiem LNP ar ligandu substrātiem?
Kad tika pārbaudīta Covid LNP atsevišķā drošība/toksicitāte/farmakoloģija/farmakokinētika?
Tā kā trūkst regulējuma un ražotāju pārredzamības, mēs nezinām, vai LNP specifiska raksturošana (izmērs, struktūra, lādiņš, kvalitāte, konsistence) bija nepieciešams nosacījums mRNS injekcijas izstrādei vai apstiprināšanai. LNP absorbcija, izplatīšanās metabolisms un ekskrēcija (ADME), šķiet, nav noteikta (vai, ja noteikta, nav publiski kopīgota). Mums arī nav pilnīga raksturojuma par to, kas notiek ar šīm specifiskajām LNP pēc injekcijas; vai notiek uzkrāšanās audos, šūnās vai orgānos patoloģijas, dzīvnieku modelēšanas, izsekošanas vai radioaktīvās marķēšanas pētījumu trūkuma dēļ.
Amerikāņiem arī nav pārredzamības par to, vai regulatori vai ražotāji ir veikuši vai nē. jebkurš “Atsevišķi” LNP klīniskās drošības, stabilitātes vai toksikoloģijas pētījumi pirms plašas ieviešanas un pilnvaru noteikšanas – vai, ja tādi ir notikuši –, šī informācija netiek publiski izpausta.
Pirms LNP izlaišanas saskaņā ar EUA regulatori, šķiet, nebija izvērtējuši pašu LNP potenciālās drošības problēmas, tā vietā norādot, ka tie ir neaktīvs “nesējs” vai vienkāršs lipīds mRNS piegādei. Uz iepakojuma marķējuma LNP nav norādīts kā aktīva vai neaktīva sastāvdaļa.
Tomēr dati liecina, ka LNP, atkarībā no to lieluma un citiem faktoriem, ir ne vienmēr inerts Sastāvdaļas. Attīrīšana, lādiņš, substrāta piesaiste un nanodaļiņu atdalīšana pēc izmēra, kas atšķiras atkarībā no flakona vai partijas, ir dažas no lietām, kas var potenciāli ietekmēt LNP klīnisko vai neklīnisko aktivitāti.
Acīmredzami trūkst pārliecinošu datu par LNP drošību vai specifiskumu in vivo un kādas sekas varētu rasties, plaši lietojot tos cilvēkiem, jo trūkst neatkarīgu testu (vai, ja dati ir, es tos nevaru atrast). Šķiet, ka nelielais datu apjoms, kas pieejams literatūrā, ir iegūts no neklīniskiem (t. i., dzīvnieku) pētījumiem, taču dzīvnieku pētījumi ļoti bieži tiek veikti. nav tulkojams cilvēkiemŠo inženierizēto, pozitīvi lādēto lipīdu izpēte pati par sevi ir farmācijas/ķīmijas/inženierijas tehnoloģiju apakškategorija. Tomēr nav precīzi zināms, kas sniedza galīgos ieteikumus LNP lietošanai un kāds konkrēts personāls/eksperti LNP jomā strādā Pārtikas un zāļu pārvaldē (FDA).
LNP mainīguma faktori un iespējamās FDA kvalitātes/konsekvences problēmas
Runājot par klīniskās drošības novērtēšanu, produkta konsekvence ir kritiski svarīga. Pat nelielas atšķirības parasti terapeitisko medikamentu oglekļa struktūrās var pārveidot terapeitiskas zāles par bīstamu indi.
Tā ir problēma, jo, atšķirībā no mazo molekulu farmaceitiskās ražošanas, ar LNP ir atzīts, ka ir maz iespēju kontrolēt spontāno LNP ražošanas “pašsalikšanās” procesu, kas varētu izraisīt nelielas vai lielas produkta neatbilstības pašā daļiņā vai tās pegilētajos ligandu savienojumos.
Turklāt potenciāli jau nespecifisks LNP maisījums var sākas ar izmēru diapazonu un var laika gaitā mainīties dažādu iemeslu dēļ, tostarp, bet ne tikai: uzglabāšanas laiks, uzglabāšanas apstākļi, ražošanas tehnika, iegūtās izejvielas, saldētavas vai istabas temperatūras svārstības. Vienmērīga produkta sajaukšana kas rodas transportēšanas laikā vai augstums ir pierādīts, ka tas potenciāli ietekmē molekulas stabilitāti. LNP jau ir zināma ar apšaubāmu vēsturi, īpaši, ja runa ir par stabilitāte un ražošana.
Papildus esošajām problēmām saistībā ar ražošanu un stabilitāti, to sarežģītības un nukleotīdu garuma dēļ garas mRNS šķiedras savērpjas, tinjas un liecas sarežģītās konfigurācijās un varētu mainīt LNP īpašības pēc mRNS piesaistes veidos, ko ir grūti paredzēt, tādējādi radot vēl lielāku LNP izmaiņu potenciālu un iespējamu sekojošu nekonsekvenci, kas var izraisīt toksicitāti.
Noteikumi uzglabāšanas faktoru kontrolei stingri regulētu klīnisko pētījumu laikā, kuros katrs aspekts tiek stingri koordinēts, izmantojot FDA apstiprinātu klīnisko protokolu, ir viena lieta; cita lieta ir neizbēgamās atšķirības uzglabāšanas/apstrādes/ievadīšanas/masveida ražošanas/"deformācijas ātruma" ražošanā reālajā pasaulē.
Tas jo īpaši attiecas uz gadījumiem, kad ļoti maz uzņēmumu piedāvā šīs preces. komplekss LNP komponenti; tie ir jaunpienācēji šāda veida ražošanā un mRNS ražotāji atzina, ka viņiem ir “cīnīties”, lai reaģētu uz pieprasījumu, un ka LNP piegādātāji “cenšas” neatpalikt. ar ražošanas procesu, kas ilgst “mēnešus”. Šādi apgalvojumi ilustrē šo molekulu sarežģītību.
Viens lipīdu ražotājs paziņoja, ka tas pēkšņi palielināja ražošanu, 50 foldLNP ražotāji paziņoja, ka centieni apmierināt LNP vajadzības bija “bezprecedenta”.
Vai visi šie jaunpieņemtie darbinieki, kas tika pieņemti darbā ražošanas palielināšanai, bija pienācīgi apmācīti? Kā viņi varēja tik ātri atrast LNP ekspertus? Kāda bija viņu izglītība? Acīmredzot, kad LNP ražošanas jaunpienācēji tiek steigā radikāli palielināt apjomu, kvalitāte un konsekvence ir dažas no lietām, kurās amerikāņi paļaujas uz FDA, lai nodrošinātu uzraudzību, kā arī "dubultpārbaudi". Šo dubultpārbaudi veic FDA, izmantojot mūsdienīgu instrumentālu metodi, ko sauc par farmaceitisko "izlaides testēšanu". Faktiski FDA ir vesels birojs/direktors, kas ir atbildīgs tikai par to.
Diemžēl mēs nezinām par izlaiduma testēšanas rezultātiem attiecībā uz konsekvences problēmām, un lūk, kāpēc: Ražošanas partiju atšķirības ir tikai viens no daudz lietas, kas FDA būtu jāuzrauga un jāizplata Amerikas sabiedrībai Farmācijas kvalitātes birojs (OPQ) un tā Vairāk nekā 1,300 darbiniekuLai gan OPQ varētu izvērtēt un apliecināt visu šo un vēl vairāk, FDA OCP un Amerikas sabiedrībai nav nekādas pārredzamības attiecībā uz jebkādiem analītisko variāciju atklājumiem. Vai FDA veica tiešraides pārbaudes šajās "cīnās" esošajās, "neveiksmīgajās" un strauji paplašinātajās ražotnēs?
LNP un šūnu/audu/orgānu specifiska mērķēšana un toksicitāte
Kā bioķīmiķis Pīters Kaliss skaidro, ja vien LNP nebija pozitīvi uzlādēts, tie var nepieslēgties negatīvi lādēti fosfāti mRNS pavedienos. Un bez LNP piesaistes mRNS organismā ātri saplīstu.
Dabiski sastopamie lipīdi parasti ir neitrāli, un Pozitīvi lādēti lipīdi dabā nepastāvIr konstatēts, ka pozitīvi lādēti lipīdi ir spēcīgi citotoksisks by vairāki globāli rādītāji. Still, LNP, kas apvienoti ar mRNS, tiek sintētiski konstruēti tā, lai tie būtu pozitīvi lādēti..
Ar ārējām un interkalētām LNP piesaistēm mRNS varētu potenciāli mērķēt negatīvi uzlādētām cilvēka šūnām, atsevišķi no jebkādām citām LNP substrāta mērķēšanas spējām, kas varētu pastāvēt. Vai šī jonu pievilkšanās varētu novest pie LNP agregācija endotēlija šūnās (kuras ir negatīvi lādētas), būt atbildīgam par LNP uzkrāšanos audos vai iespējamu nosprostojumu/trombotisku insultu vai sirdslēkmes, kas saistītas ar šīm injekcijām? (Jāatzīmē, ka negatīvi lādētu endotēlija šūnu monoslānis ir tas, kas izklāj visu cilvēka asinsvadu iekšpusi, mikroskopā izskatoties kā bruģakmens ceļš.)
Vai pozitīvi lādētas LNP varētu piesaistīt negatīvi lādēti audi/šūnas organismā? Vai tas varētu izraisīt LNP veidošanos asinsvados, izraisot nosprostojumu insulta gadījumā (kas arī ir ievērojami ziņots VAERS un V-safe pētījumos)?
Diemžēl ir daudz datu, kas liecina, ka pozitīvi lādēti lipīdi pēc savas būtības ir toksiski. Viena no cilvēka ķermeņa daļām ar lielu elektrisko aktivitāti ir sirds, un daudzas blakusparādības, par kurām ziņots VAERS un V-safe (miokardīts, perikardīts, sirdslēkme, aritmija, insults), ir sirds izcelsmes. Vai pozitīvi lādētas LNP, kas elektriski piestiprinās sirds audiem, varētu būt ziņoto blakusparādību avots?
Vai LNP ir neregulēta vai nepareizi regulēta biotehnoloģija?
Šķiet, ka FDA vadlīnijās attiecībā uz LNP ir “regulējuma nepilnības”, kas tās izslēdz no īpašs FDA drošības vadlīniju dokumenta ieteikumi. Šķiet, ka pieejamie oficiālie “FDA vadlīniju dokumenti” par abiem liposomas -un- nanotehnoloģijas izslēgt jebkādu LNP pieminēšanu.
Pirmkārt, FDA vadlīniju dokumenta ieteikumi par Liposomu zāļu produkti uzskata liposomas par "...pūslīšiem, kas sastāv no divslāņu un/vai koncentriska vairāku elementu virkne divslāņu”(uzsvērumi pievienoti). Tomēr ir zināms, ka LNP satur tikai lipīdu vienslāņa, tādējādi šķietami izslēdzot LNP no šīm vadlīnijām.
Turklāt FDA vadlīnijās nozarei: "Apsverot, vai FDA regulēts produkts ietver nanotehnoloģiju pielietojumu""nepiemin"lipīdi"jebkur tekstā. Lai gan lipīdi ir ilgstoša un izplatīta sastāvdaļa vairākos farmakoloģiskos preparātos, bioinženierijas ceļā iegūti lipīdi nanodaļiņas nav viens un tas pats, un tām būtu jābūt atšķirīgām klīniskajām īpašībām. Šīs vadlīnijas acīmredzot nav universālas, lai iekļautu LNP, jo Pārtikas un zāļu pārvaldei (FDA) ir vairākas īpašas vadlīnijas par nanotehnoloģijām, pamatojoties uz to specifisko veidu.
mRNA ražotājiem vajadzēja būt acīmredzamam, ka LNP pirms to plašas ieviešanas bija jāpievērš īpaša uzmanība un jāveic drošības pārbaudes, īpaši ņemot vērā to apšaubāmo drošības vēsturi. Tomēr joprojām nav zināms, kuri (ja vispār) drošības testi tika veikti pirms, "deformācijas ātruma" ieviešanas laikā vai pēc tās.
Privāta prasība par mRNA un LNP pārredzamību
Bija jāiesniedz privāti iesniegta prasība tiesā, pieprasot pārredzamību. piespiest ražotāju lietojumprogrammu izlaišanu, tostarp mRNS secību(-u) un LNP daudzumu un konfigurācijasTiek apgalvots, ka viena ražotāja mRNS pieteikums ir ~1.2 miljoni lappušu garumāAtbildot uz patērētāju jautājumiem, regulatori sākotnēji ļoti apšaubāmi ierosināja rediģēt un publiskot tikai 500 lappuses mēnesī, kas būtu prasījis ~200 gadus.
Tas ir vairāk nekā nedaudz ironiski, ņemot vērā, kā notika viss "šķēra ātruma" izstrādes un EUA process mazāk par viens gads.
Tiesnesis lika publiskot 55,000 30 rediģētu lappušu ik pēc XNUMX dienām, kas tā vietā aizņems “tikai” divus gadus. Lai gan tas var šķist relatīvs darījums, patiesībā tā nav. Jebkurš FDA medicīnas darbinieks/vecākais medicīnas analītiķis (ieskaitot pašreizējo autoru) var jums pateikt, ka lielākā daļa pieteikuma ir tikai neapstrādāti tabulā norādīti skaitļi (tostarp: individuālas laboratorijas vērtības, asinsspiediena mērījumi, temperatūra, svars utt.), kuriem nepieciešama neliela/nekāda rediģēšana, jo nerediģētos FDA jauno produktu pieteikumos nav iekļauti vārdi vai cita PHI vai HIPAA informācija.
Turklāt, tā kā tiesneša rīkojumā nebija norādīts, ka kādām konkrētām lapām tiktu piešķirta prioritāte vai tās būtu jāizlaiž secīgi, kritiskākās lietojumprogrammas daļas, piemēram, LNP drošība, LNP konfigurācijas, mRNS LNP saistīšanās vietas, faktiskās mRNS virknes vai miligramu/LNP daudzums un secība uz 0.3 ml injekciju, varētu būt pēdējās publicētās lapas. Tas varētu vēl vairāk paildzināt fundamentālākās informācijas publicēšanu, kas nepieciešama ārējiem zāļu drošības analītiķiem, klīnicistiem un citiem zinātniekiem, lai modelētu ziņoto drošības signālu iespējamos mehānismus.
Steidzīga mRNS injekciju ieviešana regulēšanas procesā ir radījusi svarīgus jautājumus gan par ziņotajiem drošības atklājumiem, gan par FDA nanotehnoloģiju regulējumu. Tā ir radījusi arī jautājumus par mRNS ražotājiem, kas apgalvo, ka viņu produktu pamatsastāvdaļu informācija ir "komercnoslēpums", neskatoties uz nodokļu maksātāju finansējumu izstrādei un pašām injekcijām. Tiem no jums, kas nav tik labi pazīstami ar FDA regulējumu kā es, varu teikt: tas ir netipiski.
Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) apstiprināti produkti — pat tādas mantotas zāles kā amoksicilīns — skaidri un detalizēti norādiet visas sastāvdaļas (ieskaitot pilnu sastāvdaļu sarakstu, kā arī aktīvās vielas daudzumu, kā arī norādi par to, vai sastāvdaļas ir aktīvas vai neaktīvas sastāvdaļas) oficiālajā produkta marķējumā. Pašreizējā marķējumā arī nav norādītas aktīvās un neaktīvās sastāvdaļas, neskatoties uz to, ka LNP nedrīkst saskaņā ar dažiem pētījumiem ir klīniski/toksikoloģiski inerts.
Nav pamatota iemesla, kāpēc farmakologiem un citiem zinātniekiem nebūtu pilnīgas informācijas par mRNS secību, LNP konfigurācijām un toksicitātes pētījumiem. Ražotājiem ir imunitāte pret atbildību saskaņā ar Sabiedrības gatavības un ārkārtas situāciju gatavības likumu (PREP likums). Nodokļu maksātāji jau ir samaksājuši desmitiem miljardu katrs vairākiem ražotājiem, tomēr šiem pašiem nodokļu maksātājiem nebija tiesību zināt visu par to, tostarp veikt analīzi par tā saturu. Patiešām, viens pats ražotājs iegādājās nepieredzēta peļņa 100 miljardu dolāru apmērā tikai viena gada laikā — 38 miljardi ASV dolāru, no kuriem bija tieši no mRNS šāvieniem.
Vairāki pētījumi liecina, ka smaile olbaltumvielas no jebkura mRNS šāviena or Sabiedrībā iegūtās infekcijas ir toksiskas no devas atkarīgā veidā. Nepareizi ražotas vai pārmērīgas mRNS injekciju devas var pārvērst cilvēka šūnas par "biozombijiem", kas kompulsīvi replicē tikai ziņoto toksisko Covid-19 smailes proteīnu potenciāli daudz lielākā ātrumā nekā tas notiktu ar kopienā iegūtu Covid-19 infekciju, ja to regulē veselīga imūnsistēma.
Lai gan veselīga imūnsistēma veidos antivielas un cīnīsies pret Covid vīrusa daļiņu replikāciju, tādējādi vājinot replikāciju, mRNS injekcija (atkarībā no devas) var izraisīt Covid smailes olbaltumvielu pārprodukciju – un potenciāli nedabiski straujā ātrumā salīdzinājumā ar normālu vīrusa replikāciju – atkarībā no mRNS pavedienu skaita/slodzes vakcīnas injekcijā. Saskaņā ar oficiālo FDA marķējumu nav zināms, cik LNP daļiņu ir katrā devā.
Vai lipīdu un citu nanodaļiņu vēsturiskā toksicitāte paredzēja nesen ziņotās blakusparādības VAERS un V-Safe pētījumos?
Papildus neatkarīgajai mRNS komponenta tapveida proteīnu toksicitātei pastāv labi zināma LNP drošības bažu vēsture, kas aizsākās 1990. gs. deviņdesmitajos gados. Šīs drošības un šūnu toksicitātes bažas turpināt līdz pat šai dienaiDaudzos publicētos pētījumos ir aprakstīts, kā LNP neatkarīgi izraisa toksicitāti un ir zināmi aktivizēt komplementa (iekaisuma) sistēmu izraisot imūnās atbildes reakcijas, aknu bojājumus, plaušu bojājumus, stimulējot brīvos radikāļus un viegli radot potenciālas augļa blakusparādības šķērsojot placentas barjeru to īpaši mazā izmēra dēļ.
2018. gadā patisirans (Onpattro®) kļuva par pirmajām uz gēnu terapiju balstītajām zālēm un pirmo apstiprināto terapiju, kas tika piegādāta ar LNP palīdzību. Taču šīs zāles tika ievadītas ierobežotai populācijai cilvēkiem ar ārkārtīgi retu ģenētisku slimību, ko sauc par iedzimtu ATTR (hATTR) amiloidozi. ATTR ir daudzsistēmu, strauji progresējoša, citādi letāla slimība, kas skar tikai aptuveni 50,000 XNUMX cilvēku visā pasaulē un ko izraisa nepareizi salocītu endogēno olbaltumvielu klātbūtne. Šo gēnu terapijas produktu bija atļauts lietot tikai pieaugušajiem (ne bērniem, turklāt ne visi pieaugušie ir tiesīgi to lietot), un to lieto, lai klusums specifisks gēns – nevis transkribē sarežģītu tapas proteīnu.
Tiem, kas bija tiesīgi saņemt patisiranu (Onpattro®), bija būtiskas blakusparādības, kuru dēļ bija nepieciešama iepriekšēja ārstēšana ar vairākiem pretiekaisuma līdzekļiem, lai mazinātu reakcijas. iekaisuma-pamatojoties blakusparādības bija īpaši attiecināms uz tā nanodaļiņāmCovid mRNS injekciju blakusparādības pēc savas būtības ir arī iekaisuma izraisītas. Atšķirība ir tāda, ka patisirans (Onpattro®) ir īsa nukleotīdu ķēde – aptuveni 20 secību garumā.
Turpretī Covid-19 mRNS sekvences tapas proteīna transkribēšanai (it kā; oficiālajā FDA lietošanas instrukcijā tas nav norādīts) aptver tūkstošiem nukleotīdu garumā, kas nozīmē, ka Covid mRNS injekcijām būtu nepieciešams ievērojami lielāks LNP daudzums, lai sasniegtu stabilitāti, pakļaujot šos pacientus ievērojami lielākam LNP skaitam.
Līdztekus patisirāna (Onpattro®) izraisītajai iekaisuma reakcijai ir arī klīniski recenzēti pētījumi, kas liecina, ka līdzīgs Iekaisuma centriskas blakusparādības, par kurām ziņots saistībā ar Covid mRNS injekcijām, tostarp: išēmiska trieka, perikardīts un / vai miokardīts, saskaņā ar to, kas tiek ziņots FDA VAERS un CDC V-Safe ziņošanas sistēmas.
Vai pie vainas ir tapas proteīns vai LNP komponents? Vai tā ir abu kombinācija? Neviens, ne cits? Vai tas ir saistīts ar devu? Vai tas ir saistīts ar LNP vai mRNS ražošanas neatbilstībām? Uzglabāšanu? Apstrādi? LNP izmaiņas pēc piesaistes mRNS? Vai tas ir kaut kas cits?
Vispārīgi runājot, FDA VAERS ir ziņots par mRNS injekcijām kā galveno iespējamo blakusparādību. >9,000 sirdslēkmju>17,000 XNUMX pastāvīgas invaliditātes gadījumu un >5,000 miokardīta un perikardīta gadījumu ziņots tikai ASVEkstrapolētā saslimstība visā pasaulē varētu būt simtiem (vai varbūt tūkstošiem) reižu lielāka. Vēl ļaunāk: saskaņā ar vairāk nekā duci publicētu pētījumu (tostarp nesen veiktu FDA finansētu pētījumu Hārvardā) FDA VAERS ziņoto blakusparādību skaits atspoguļo mazāk nekā 1 procents vakcīnas blakusparādību, kas var notikt patiesībā.
Kopsavilkums
Rezumējot, mRNS injekcijas ir sarežģīta un jauna tehnoloģija, un tām var būt nerealizēta klīniska, farmakoloģiska un toksikoloģiska iedarbība. To traucēšana, izmantojot saīsinātu/Paātrināts un necaurspīdīgs autorizācijas/apstiprināšanas process ir radījis ilgstošus jautājumus par LNP drošību, konsekvenci un FDA vispārējo nanotehnoloģiju regulēšanas politiku.
LNP/mRNS injekcijas ir izraisījušas arī lielu skaitu pacientu ziņotu ar ārstēšanu saistītu nopietnu blakusparādību, tostarp hospitalizāciju, neatgriezenisku invaliditāti un nāves gadījumu, kā sīki aprakstīts gan VAERS, gan CDC iepriekš sniegtajos ziņojumos. slēgta V-droša ziņošanas sistēma (Šķiet, ka V-safe atkal darbojas, bet bija slēgts jau mēnešiem ilgi). Saīsinātajam un sasteigtajam laika grafikam, kas tika izmantots sarežģīta un jauna mRNS/LNP produkta apstiprināšanai, vajadzēja novest pie ievērojami lielākas zinātniskās pašrefleksijas no Amerikas federālo sabiedrības veselības amatpersonu puses krietni pirms atļauju un valdības mandātu piešķiršanas.
Ne ražotāji, ne valdības aģentūras daudz nestāsta par mRNS/LNP injekciju klīniskajiem atklājumiem saistībā ar datubāzes ziņojumiem, izņemot to, ka apstiprina to drošību un atkārtoti uzsver dažas variācijas. korelācija nav cēloņsakarībaVai tas nozīmē, ka no amerikāņiem tiek sagaidīts, ka viņi ignorēs simtiem tūkstošu ziņojumu par Covid-19 injekciju blakusparādībām? Ja tā, tad kāda jēga tos vispār kolekcionēt??
Tomēr, ja amerikāņiem pietiek nekaunības uzdot jautājumus par “drošo un efektīvo” naratīvu, šķiet, ka slimnīcu administratori, lielākie darba devēji, valdības amatpersonas – pat ASV militāristi – to uzskata par zaimošanu.
Vai visa saīsinātā mRNS/LNP injekciju izstrāde, testēšana, pārskatīšana, autorizācija un sekojošie drošības konstatējumi bija svēts rituāls, kas pārsniedza mērķis apšaubīšana vai altruistiska kritika?
Daudziem zinātniekiem un klīnicistiem joprojām ir neatbildēti, fundamentāli jautājumi. Diemžēl viņiem vienkārši būs jāgaida vēl viens gads (vai ilgāk), līdz FDA ievēros tiesas rīkojumu par informācijas izpaušanu. Amerikāņi var tikai cerēt, ka, kad tiesas noteiktais termiņš beidzot pienāks, regulatori to nedarīs. absurdi pārrediģēt to līdz komiskam līmenim nesakarīgi, kā tas ir noticis iepriekš (sk. rediģēšanas paraugus tieši iepriekšējā saitē).
Tikmēr šie leģitīmie regulatīvie, klīniskie un regulatīvās drošības jautājumi nav noveduši pie pārdomātas regulatīvas, zinātniskas vai epidemioloģiskas pauzes, lai pilnā ātrumā turpinātu darbu. 2023. gada rudens EUAsun CDC ieteikumiem “visiem, kas vecāki par 6 mēnešiem"nepieciešamas jaunas, atjauninātas mRNS injekcijas."
-
Dr. Deivids Gortlers ir farmakologs, farmaceits, pētnieks un bijušais FDA vecākā izpildkomandas loceklis, kurš bija FDA komisāra vecākais padomnieks jautājumos par FDA normatīvajiem jautājumiem, zāļu drošību un FDA zinātnes politiku. Viņš ir bijušais Jeila Universitātes un Džordžtaunas Universitātes farmakoloģijas un biotehnoloģijas didaktiskais profesors ar vairāk nekā desmit gadu akadēmiskās pedagoģijas un salīdzinošās izpētes pieredzi, kas ir daļa no viņa gandrīz divdesmit gadu pieredzes zāļu izstrādē. Viņš ir vecākais līdzstrādnieks veselības aprūpes un FDA politikas jomā Heritage Foundation Vašingtonā un 2023. gada Brownstone biedrs.
Skatīt visas ziņas
