KOPĪGOT | DRUKĀT | SŪTĪT E-PASTU
Cik efektīva ir imunitāte pēc atveseļošanās no Covid-19, salīdzinot ar vakcināciju? Izraēlas pētījums Gazit et al. atklāja, ka vakcinētajiem ir 27 reizes lielāks simptomātiskas inficēšanās risks nekā no Covid atveseļojušajiem. Tajā pašā laikā vakcinētajiem bija deviņas reizes lielāka iespējamība nonākt slimnīcā Covid dēļ. Turpretī a CDC pētījums Bozio un līdzautori apgalvo, ka no Covid atveseļojušies cilvēki piecas reizes biežāk tiek hospitalizēti Covid dēļ nekā vakcinētie. Abi pētījumi nevar būt pareizi.
Esmu strādājis vakcīnu epidemioloģijas jomā kopš brīža, kad pirms gandrīz divām desmitgadēm pievienojos Hārvardas fakultātei kā biostatistiķis. Nekad iepriekš neesmu redzējis tik lielu neatbilstību starp pētījumiem, kuriem vajadzētu atbildēt uz vienu un to pašu jautājumu. Šajā rakstā es rūpīgi analizēju abus pētījumus, aprakstu atšķirības analīzēs un paskaidroju, kāpēc Izraēlas pētījums ir ticamāks.
Izraēlas pētījums
Izraēlas pētījumā pētnieki izsekoja 673,676 62,833 vakcinētus cilvēkus, par kuriem viņi zināja, ka viņiem nav Covid, un XNUMX XNUMX nevakcinētus no Covid atveseļojušos cilvēkus. Vienkārša atkārtotu Covid saslimšanas rādītāju salīdzināšana šajās divās grupās būtu maldinoša. Vakcinētie, visticamāk, ir vecāki un līdz ar to ir vairāk pakļauti simptomātiskai slimībai, dodot no Covid atveseļojušamies grupai negodīgas priekšrocības. Tajā pašā laikā tipiskais vakcinētais pacients vakcīnu saņēma ilgi pēc tam, kad tipiskais no Covid atveseļojušais pacients saslima. Lielākā daļa no Covid atveseļojušos pacientu inficējās, pirms vakcīna pat bija pieejama. Tā kā imunitāte laika gaitā mazinās, šis fakts dotu negodīgas priekšrocības vakcinētajai grupai.
Lai veiktu godīgu un objektīvu salīdzinājumu, pētniekiem ir jāsaskaņo pacienti no abām grupām pēc vecuma un laika kopš vakcinācijas/saslimšanas. Tieši to arī izdarīja pētījuma autori, saskaņojot arī pēc dzimuma un ģeogrāfiskās atrašanās vietas.
Primārajai analīzei pētījuma autori identificēja kohortu ar 16,215 16,215 personām, kuras bija atveseļojušās no Covid-XNUMX, un XNUMX XNUMX atbilstošām personām, kuras bija vakcinētas. Autori laika gaitā novēroja šīs kohortas, lai noteiktu, cik daudziem no viņiem vēlāk tika diagnosticēta simptomātiska Covid-XNUMX slimība.
Galu galā 191 pacientam vakcinētajā grupā un 8 pacientiem no Covid-191 atveseļojušos grupā attīstījās simptomātiska Covid-8 slimība. Šie skaitļi nozīmē, ka vakcinētajiem bija 23/27 = 95 reizes lielāka iespēja saslimt ar sekojošu simptomātisku slimību nekā no Covid-13 atveseļojušajiem. Pēc statistiskās analīzes pielāgošanas komorbiditāšu noteikšanai loģistiskās regresijas analīzē autori mērīja relatīvo risku 57 ar XNUMX% ticamības intervālu no XNUMX līdz XNUMX reizēm lielāku varbūtību vakcinētajiem.
Pētījumā tika aplūkotas arī Covid hospitalizācijas; astoņi bija vakcinēto grupā un viens no Covid atveseļojušajiem. Šie skaitļi norāda uz relatīvo risku 8 (95% TI: 1–65). Nevienā no grupām nebija nāves gadījumu, kas liecina, ka gan vakcīna, gan dabiskā imunitāte nodrošina lielisku aizsardzību pret mirstību.
Šis ir vienkāršs un labi veikts epidemioloģisks kohortas pētījums, ko ir viegli saprast un interpretēt. Autori pievērsās galvenajam neobjektivitātes avotam, veicot saskaņošanu. Viena potenciāla neobjektivitāte, ko viņi neaplūkoja (jo to ir grūti izdarīt), ir tā, ka tie, kuriem iepriekš bija Covid-19, varētu būt bijuši pakļauti vīrusam agrāk darbā vai citās aktivitātēs. Tā kā viņiem bija lielāka iespēja būt pakļautiem vīrusam agrāk, viņi, iespējams, varēja būt pakļauti vīrusam arī novērošanas periodā. Tas novestu pie relatīvo risku nepietiekamas novērtēšanas par labu vakcinācijai. Varētu būt arī nepareiza klasifikācija, ja dažiem no vakcinētajiem nezinot bija Covid-19. Tas arī novestu pie nepietiekamas novērtēšanas.
CDC pētījums
CDC pētījumā netika izveidota cilvēku kohorta, ko varētu novērot laika gaitā. Tā vietā viņi identificēja cilvēkus, kas tika hospitalizēti ar Covid līdzīgiem simptomiem, un pēc tam novērtēja, cik no viņiem Covid tests bija pozitīvs, salīdzinot ar negatīvu. Starp vakcinētajiem 5% tests bija pozitīvs, savukārt starp Covid atveseļojušajiem - 9%. Ko tas nozīmē?
Lai gan autori to nepiemin, viņi pieņem faktiski gadījumu kontroles dizains. Lai gan tas nav tik spēcīgs kā kohortas pētījums, tas ir labi izveidots epidemioloģiskais dizains. Pirmais studēt Lai pierādītu, ka smēķēšana palielina plaušu vēža risku, tika izmantots gadījumu kontroles dizains. Viņi salīdzināja hospitalizētus pacientus ar plaušu vēzi un šajā grupā atklāja vairāk smēķētāju salīdzinājumā ar pacientiem bez vēža, kuri kalpoja par kontroles grupu. Jāatzīmē, ka, ja viņi kontroles grupu būtu ierobežojuši ar cilvēkiem, kuriem ir (piemēram) sirdslēkmes, viņi būtu atbildējuši uz citu jautājumu: vai smēķēšana ir lielāks plaušu vēža riska faktors nekā sirdslēkmes. Tā kā smēķēšana ir abu slimību riska faktors, šāds riska novērtējums atšķirtos no tā, ko viņi atrada.
Slimību kontroles un profilakses centru (CDC) pētījumā par Covid imunitāti gadījumi ir pacienti, kas hospitalizēti ar Covid slimību un kuriem ir gan Covid līdzīgi simptomi, gan pozitīvs tests. Tas ir atbilstoši. Kontroles grupai vajadzētu veidot reprezentatīvu izlasi no populācijas, no kuras nākuši Covid pacienti. Diemžēl tas tā nav, jo Covid-negatīvie cilvēki ar Covid līdzīgiem simptomiem, piemēram, pneimoniju, parasti ir vecāki un vārgāki ar blakusslimībām. Viņi arī biežāk tiek vakcinēti.
Pieņemsim, ka mēs vēlētos noskaidrot, vai vakcīnas ieviešana veiksmīgi sasniedza ne tikai vecāka gadagājuma, bet arī vājus cilvēkus ar blakusslimībām. Tādā gadījumā mēs varētu veikt vecumam pielāgotu kohortas pētījumu, lai noteiktu, vai vakcinētie biežāk tiek hospitalizēti ar Covid nesaistītu elpceļu problēmu, piemēram, pneimonijas, dēļ. Tas būtu interesants pētījums.
Problēma ir tā, ka CDC pētījums neatbild ne uz tiešu jautājumu par to, vai vakcinācija vai atveseļošanās no Covid-19 labāk samazina turpmākas Covid-19 slimības risku, ne arī uz to, vai vakcīnas ieviešana veiksmīgi sasniedza vājos cilvēkus. Tā vietā tiek jautāts, kuram no šiem diviem ir lielāks efekts. Tas sniedz atbildi uz jautājumu, vai vakcinācija vai atveseļošanās no Covid-19 ir vairāk saistīta ar hospitalizāciju Covid-19 dēļ vai arī ar cita veida elpceļu hospitalizāciju.
Aplūkosim skaitļus. No 413 gadījumiem (t. i., Covid pozitīviem pacientiem) 324 tika vakcinēti, bet 89 bija atveseļojušies no Covid. Tas nenozīmē, ka vakcinētajiem ir lielāks risks, jo to varētu būt vairāk. Lai šos skaitļus aplūkotu kontekstā, mums jāzina, cik fona populācijā bija vakcinēti, salīdzinot ar atveseļojušos no Covid. Pētījums nesniedz un neizmanto šos skaitļus, lai gan tie ir pieejami vismaz no dažiem datu partneriem, tostarp HealthPartners un Kaiser Permanente. Tā vietā viņi kā kontroles grupu izmanto Covid-negatīvus pacientus ar Covid līdzīgiem simptomiem, no kuriem 6,004 bija vakcinēti un 931 atveseļojās no Covid. Ar šiem skaitļiem mēs varam aprēķināt nekoriģētu izredžu attiecību 1.77 (rakstā nav ziņots). Pēc kovariātu korekcijām izredžu attiecība kļūst par 5.49 (95 % TI: 2.75–10.99).
Pagaidām ignorējot kovariātus, ilustratīvos nolūkos sīkāk aplūkosim neizlīdzinātos skaitļus. Rakstā nav ziņots, cik vakcinētu un no Covid atveseļojušos cilvēku ir populācijā, kurai ir risks tikt hospitalizētai ar Covid līdzīgiem simptomiem. Ja no Covid atveseļojušos būtu 931,000 6,004,000 un vakcinētu 87 931,000 3,003,000 (76 %), tad proporcijas ir tādas pašas kā kontroles grupā, un rezultāti ir derīgi. Ja tā vietā būtu, teiksim, 0.89 1.77 no Covid atveseļojušos un XNUMX XNUMX XNUMX vakcinētu (XNUMX %), tad izredžu attiecība būtu XNUMX, nevis XNUMX. Nav iespējams uzzināt patiesību bez šiem sākotnējā populācijas skaitļiem, ja vien nav gatavs pieņemt, ka tie, kas hospitalizēti ar Covid līdzīgiem simptomiem bez Covid, pārstāv fona populāciju, kas, visticamāk, tā nebūs.
Ar fona populāciju, lai definētu kohortu, joprojām ir jāpielāgo vecums un citi kovariāti, tāpat kā Izraēlas pētījumā. Daži varētu apgalvot, ka Covid-negatīvie hospitalizētie pacienti ar Covid-līdzīgiem simptomiem ir piemērota kontroles grupa, jo tie sniedz reprezentatīvāku izlasi populācijai, kurai ir Covid-hospitalizācijas risks. Tas varētu būt daļēji taisnība, salīdzinot ar nekoriģētu analīzi, taču arguments ir nepareizs, jo tas neatbild uz galveno uzdoto medicīnisko jautājumu. Pastāv gan saistība starp vakcināciju/atveseļošanos un hospitalizāciju Covid dēļ, gan saistība starp vakcināciju/atveseļošanos un hospitalizāciju bez Covid dēļ. CDC pētījumā, nevis izvērtējot pirmo, kas ir ļoti interesants veselības politikai, tiek izvērtēta atšķirība starp abiem, kas nav īpaši interesanti.
CDC pētījumā tiek koriģēti tādi kovariāti kā vecums, taču procedūra neatrisina šo fundamentālo statistisko problēmu un var to pat saasināt. Trausli cilvēki, visticamāk, tiks vakcinēti, savukārt aktīvi cilvēki, visticamāk, būs atveseļojušies no Covid-19, un neviens no šiem faktoriem netiek pienācīgi koriģēts. Veicot kontrastanalīzi, ir arī vairāk traucējošo faktoru, kas jākoriģē: gan traucējošie faktori, kas saistīti ar inficēšanās gadījumiem un hospitalizāciju Covid dēļ, gan traucējošie faktori, kas saistīti ar inficēšanās gadījumiem un hospitalizāciju ārpus Covid dēļ. Tas palielina neobjektīvu rezultātu iespējamību.
Lai gan tā nav galvenā problēma, ir vēl viens interesants fakts par šo pētījumu. Kovariātu korekcijas parasti nedaudz maina punktu aprēķinus, taču ir neparasti redzēt tik lielas izmaiņas kā no 1.77 līdz 5.49, kas tika novērotas CDC pētījumā. Kā to var izskaidrot? Tam jābūt tāpēc, ka daži kovariāti ļoti atšķiras starp gadījumiem un kontroli. Tādu ir vismaz divi. Lai gan 78% vakcinēto ir vecāki par 65 gadiem, 55% no Covid atveseļojušos ir jaunāki par 65 gadiem. Vēl satraucošāks ir fakts, ka 96% vakcinēto tika hospitalizēti vasaras mēnešos no jūnija līdz augustam, savukārt 69% no Covid atveseļojušos tika hospitalizēti ziemas un pavasara mēnešos no janvāra līdz maijam. Šādus nelīdzsvarotus kovariātus parasti vislabāk ir pielāgot, izmantojot saskaņošanu, kā tas bija Izraēlas pētījumā.
Epidemiologi parasti paļaujas uz gadījumu kontroles pētījumiem, ja dati par visu kohortu nav pieejami. Piemēram, uztura epidemioloģijā pētnieki bieži salīdzina pacientu ar interesējošu slimību ēšanas paradumus ar reprezentatīvu veselīgu kontroles grupu. Kohortas ēšanas paradumu ievērošana ilgstoši ir pārāk sarežģīta un dārga, tāpēc uz anketām balstīts gadījumu kontroles pētījums ir efektīvāks. Šajā imunitātes pētījumā gadījumu kontroles pētījumam nav pamatojuma, jo kohortas dati ir pieejami no vairākiem CDC datu partneriem. Ir pārsteidzoši, ka CDC izvēlējās šo gadījumu kontroles pētījumu, nevis mazāk neobjektīvo kohortas dizainu, ko izvēlējušies Izraēlas autori. Šāda analīze atbildētu uz interesējošo jautājumu un, iespējams, būtu devusi atšķirīgu rezultātu, kas vairāk atbilstu Izraēlas pētījumam.
Vai no Covid atveseļojušies cilvēki būtu jāvakcinē?
Izraēlas pētījumā tika salīdzināti arī no Covid atveseļojušies pacienti ar vakcīnu un bez tās. Abām grupām bija ļoti zems Covid risks, bet vakcinētajiem bija par 35% zemāks simptomātiskas slimības risks (95% TI: par 65% zemāks līdz 25% lielāks), kas varētu liecināt, ka pastāv arī zemāks hospitalizācijas risks. Lai gan tas nav statistiski nozīmīgi, vakcīnas var sniegt papildu aizsardzību papildus jau tā spēcīgajai aizsardzībai no dabiskās imunitātes. Ja to apstiprina citi pētījumi, tad tas ir jautājums par ieguvumiem un riskiem, ņemot vērā arī vakcīnas blakusparādības. Augsta riska personai 35% samazinājums ir nozīmīgs ieguvums, lai gan daudz mazāks nekā vakcīnas efektivitāte tiem, kuri nav slimojuši ar Covid. Zema riska personai, kas ietver lielāko daļu cilvēku ar dabisko imunitāti, 35% riska samazinājums ir marginālāks absolūtā riska ziņā.
Kā šīs koncepcijas ilustrāciju var minēt, ka ikdienas dzēriens, kas samazinātu vēža risku par 35 %, būtu ārkārtīgi svarīgs brīnumlīdzeklis, ko ikvienam vajadzētu lietot, pat ja tas garšotu briesmīgi. No otras puses, apgrūtinoša staigāšanas ierīce, kas samazinātu zibens spēriena risku par 35 %, nebūtu pievilcīga. Risks jau tā ir niecīgs bez šīs ierīces. Šis piemērs ilustrē ne tikai relatīvo, bet arī absolūto un attiecināmo risku aplūkošanas nozīmi.
secinājumi
Attiecībā uz no Covid atveseļojušajiem pastāv divi galvenie sabiedrības veselības jautājumi. 1. Vai no Covid atveseļojušies cilvēki gūtu labumu arī no vakcinācijas? 2. Vai vajadzētu ieviest vakcīnas pases un prasības, kas paredz vakcināciju, lai viņi varētu strādāt un piedalīties sabiedrības dzīvē?
Slimību kontroles un profilakses centru (CDC) pētījumā netika atbildēts uz pirmo jautājumu, savukārt Izraēlas pētījums uzrādīja nelielu, bet statistiski nenozīmīgu ieguvumu simptomātiskas Covid slimības mazināšanā. Cerams, ka turpmākie pētījumi sniegs vairāk informācijas par šo jautājumu.
Balstoties uz Izraēlas pētījuma pārliecinošajiem pierādījumiem, no Covid atveseļojušajiem ir spēcīgāka un ilgstošāka imunitāte pret Covid slimību nekā vakcinētajiem. Tādēļ nav pamata liegt viņiem aktivitātes, kas ir atļautas vakcinētajiem. Patiesībā tas ir diskriminējoši.
Daudzi no Covid-19 atveseļojušies cilvēki bija pakļauti vīrusam kā pirmās nepieciešamības darbinieki pandēmijas kulminācijas laikā, pirms vakcīnas bija pieejamas. Viņi uzturēja pārējo sabiedrību virs ūdens, pārstrādājot pārtiku, piegādājot preces, izkraujot kuģus, savācot atkritumus, uzraugot ielas, uzturot elektrotīklu, dzēšot ugunsgrēkus un rūpējoties par veciem un slimiem cilvēkiem, un tie ir tikai daži piemēri.
Tagad viņi tiek atlaisti un izslēgti no darba, neskatoties uz to, ka viņiem ir spēcīgāka imunitāte nekā vakcinētajiem no mājām strādājošajiem administratoriem, kuri viņus atlaiž.
-
Martins Kuldorfs ir epidemiologs un biostatistiķis. Viņš ir medicīnas profesors Hārvarda Universitātē (atvaļinājumā) un Zinātnes un brīvības akadēmijas biedrs. Viņa pētījumi koncentrējas uz infekcijas slimību uzliesmojumiem un vakcīnu un zāļu drošības uzraudzību, un šim nolūkam viņš ir izstrādājis bezmaksas programmatūru SaTScan, TreeScan un RSequential. Lielās Baringtona deklarācijas līdzautors.
Skatīt visas ziņas
